Тенофовіру дизопроксилу фумарат № 30, 300 мг
- Виробник: India
- Модель: TENOFOVIR
- Наявність: В наявності
Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це сіль фумарової кислоти та складного ефіру біс-ізопропоксикарбонілоксиметилу, похідне тенофовіру. In vivo тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється на тенофовір, нециклічний фосфонатний нуклеозид (нуклеотид) — аналог 5-АМФ. Тенофовір має інгібуючу дію на ВІЛ-1-зворотну транскриптазу.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат для перетворення в тенофовір потребує попереднього гідролізу діефіру та подальшого фосфорилування клітинними ферментами до утворення тенофовіру дифосфату. Тенофовір дифосфат пригнічує активність зворотної транскриптази HIV-1, конкуруючи з натуральним субстратом деоксиаденозин-5-трифосфатом, і після злиття з ДНК перериває її ланцюжок. Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором α-, β-полімерази ДНК ссавців та мітохондріальної γ-полімерази ДНК.
Противірусна активність тенофовіру щодо лабораторних та донорських штамів ВІЛ-1 була оцінена на колонії лімфобластоїдних клітин, клітинах-попередниках моноцитів/макрофагів та лімфоцитах периферичної крові. 50% ефективної концентрації (ЕК50) тенофовіру - в межах 0,04-8,5 мкмоль. У комбінованих дослідженнях препаратів тенофовіру з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, диданозин, ламівудін, ставудін, зальцитабін, зидовудін), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (делавірдин, ефавіренвиараз, , нелфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігався додатковий синергічний ефект. Тенофовір проявляв противірусну активність щодо культури клітин проти підтипів ВІЛ-1 A, B, C, D, E, F, G, O (ЕК50 в межах 0,5–2,2 мкмоль) та надавав вибіркову активність на штами ВІЛ-2 ( ЕК50 в межах 1,6-4,9 мкмоль). Резистентність: із клітинної культури були виділені штами ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до тенофовіру. Ці віруси виявили мутацію K65R до зворотної транскриптази та зниження у 4 рази чутливості до тенофовіру.
Серед деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази виявлено перехресну резистентність. Мутація K65R селектувалася за тенофовіром і також селектувалася у деяких ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали абакавір, диданозин або зальцитабін. Штами ВІЛ із цією мутацією також виявили зниження чутливості до емтрицитабіну та ламівудину. Отже, перехресна резистентність серед цих препаратів можлива у пацієнтів, які інфіковані вірусами з мутацією K65R. Виділені у пацієнтів (n=20), інфікованих ВІЛ-1, який виявив у середньому три зидовудин-асоційовані амінокислотні мутації зворотної транскриптази (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F або K219Q/E/N), шта показали 3,1-кратне зниження чутливості до тенофовіру. Мультинуклеозидна резистентність ВІЛ-1 з подвійною вставкою T69S у зворотній транскриптазі показала зниження чутливості до тенофовіру.
У клінічних дослідженнях, проведених за участю пацієнтів, які раніше отримували лікування, оцінювали противірусну активність тенофовіру проти штамів ВІЛ-1, резистентних до нуклеозидних інгібіторів. Вірусологічна відповідь на тенофовір не знижувалась у пацієнтів з ВІЛ-1, які виявили резистентність до абакавіру/емтрицитабіну/ламівудину, асоційовану з мутацією M184V. Пацієнти, які застосовували тенофовір, ВІЛ-1 у яких виявив ≥3 мутацій, асоційованих з резистентністю до зидовудину, які включали M41L або L210W мутації зворотної транскриптази, продемонстрували знижену відповідь на терапію тенофовіром.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні властивості тенофовіру оцінювали у здорових добровольців та ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Фармакокінетика тенофовіру у цих груп була подібною.
Абсорбція. При пероральному застосуванні натще біодоступність тенофовіру становить приблизно 25%. Після перорального застосування натще разової дози 300 мг у ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів Cmax у крові досягалося через 1,0±0,4 год. Значення Cmax та AUC становили 296±90 нг/мл та 2287±685 нг/год/мл відповідно.
Фармакокінетика тенофовіру є дозозалежною в межах доз 75-600 мг, багаторазове застосування дози не впливає на фармакокінетику.
Вплив їжі на абсорбцію при пероральному прийомі. Застосування тенофовіру після їжі з високим вмістом жирів (≈700 до 1000 ккал, містить 40–50% жиру) підвищує пероральну біодоступність з одночасним підвищенням AUC0-∞ тенофовіру на ≈40% і Cmax — на ≈14%. Однак застосування з низькокалорійною їжею не має значного впливу на фармакокінетику тенофовіру в порівнянні з прийомом натще. Їжа уповільнює досягнення Cmax тенофовіру приблизно на 1 год. Cmax і AUC тенофовіру становить 326±119 нг/мл і 3324± 370 нг/год/мл після багаторазового прийому доз тенофовіру 300 мг 1 раз на добу після їжі.
Розподіл. In vitro зв'язування тенофовіру з плазмою крові або плазмовими білками становило <0,7 та 7,2% відповідно в межах концентрації тенофовіру 0,01–25 мг/мл. Обсяг розподілу в стані дорівнюєесія становить 1,3 (0,6 л/кг маси тіла) і 1,2 (0,4 л/кг після внутрішньовенного введення тенофовіру 1,0 мг/кг і 3,0 мг/кг.
Метаболізм та виведення. Після внутрішньовенного введення тенофовіру близько 70-80% його дози визначається в сечі в незмінному вигляді протягом 72 годин після застосування. Після разового перорального прийому дози препарату T½ тенофовіру становить приблизно 17 год. Після багаторазового прийому доз по 300 мг 1 раз на добу (після їжі), 10% прийнятої дози визначається в сечі протягом 24 годин.
Тенофовір елімінується шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Можлива конкуренція за виведення з іншими речовинами, що теж виділяються нирками.
Спеціальні групи. Недостатньо даних, щоб адекватно оцінити потенційні фармакокінетичні відмінності серед представників різних рас.
Фармакокінетика тенофовіру подібна до жінок і чоловіків.
Фармакокінетичні дослідження не проводилися у дітей (<18 років) та людей похилого віку (>65 років).
Фармакокінетика тенофовіру після прийому одноразової дози 300 мг вивчалася у неінфікованих ВІЛ пацієнтів з порушеннями функції печінки від помірного до тяжкого ступеня. Немає значних змін у фармакокінетиці тенофовіру у хворих з порушеннями функції печінки в порівнянні з особами без таких порушень. Пацієнти з порушеннями функції печінки корекції дози не потребують.
У осіб з порушеною функцією нирок змінюється фармакокінетика тенофовіру. У пацієнтів з кліренсом креатиніну <50 мл/хв або з термінальною стадією ниркової недостатності (ESRD), яка потребує проведення діалізу, Cmax та AUC0-∞ тенофовіру зростають. Рекомендується коригувати інтервал дозування для пацієнтів з кліренсом креатиніну <50 мл/хв або з термінальною стадією ниркової недостатності, які потребують діалізу.
ТЕНОФОВІР застосовується для лікування ВІЛ-1-інфекції у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Застосування ТЕНОФОВІР
дорослі: рекомендована доза становить 300 мг 1 раз на добу перорально, незалежно від їди.
Пацієнти похилого віку: слід обережно підбирати дозу для пацієнтів похилого віку з огляду на більш високу частоту порушень функції печінки, нирок або серця, супутніх захворювань або прийому іншого лікарського засобу.
Ниркова недостатність. При застосуванні тенофовіру у пацієнтів із середньою або тяжкою нирковою недостатністю дія препарату підвищувалася. Тому інтервал між прийомом доз тенофовіру слід підбирати для пацієнтів з рівнем кліренсу креатиніну <50 мл/хв.
Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів із слабовираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – 50-80 мл/хв.). Для цих хворих необхідний постійний контроль за рівнем кліренсу креатиніну та рівнем фосфату у плазмі крові.
Не проводилася оцінка фармакокінетики тенофовіру у пацієнтів, які не перебувають на гемодіалізі, з кліренсом креатиніну <10 мл/хв, тому немає рекомендацій щодо дозування для таких пацієнтів.
Протипоказання
гіперчутливість до будь-якого компонента препарату. Тенофовір не слід приймати в комбінації з препаратами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат. Пацієнти віком <18 років.
Побічні ефекти
порушення з боку центральної нервової системи: запаморочення.
З боку імунної системи: Алергічні реакції.
Метаболізм та порушення у процесі травлення: гіпофосфатемія, лактатацидоз.
З боку органів дихання: задишка.
З боку травної системи: діарея, нудота, блювання, метеоризм, біль унизу живота, підвищення рівня амілази, панкреатит.
Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових ферментів, гепатит.
З боку шкіри: висипання.
З боку опорно-рухового апарату: міопатія та остеомаляція (асоційовані з патологією проксимальних канальців).
З боку нирок та сечовидільної системи: ниркові порушення, ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, синдром Фанконі, патологія проксимальних канальців, протеїнурія, підвищення рівня креатиніну, гострий некроз канальців, нефрогенний нецукровий діабет, поліурія, інтерстиціальний нефрит (включаючи о.).
Загальні розлади: астенія.
особливі вказівки
Тенофовір не слід застосовувати в комбінації з препаратами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат, оскільки він є складовою цих препаратів.
Лактатацидоз/виражене збільшення печінки зі стеатозом. При застосуванні аналогів нуклеозидів окремо або поєднано з іншими антиретровірусними препаратами були повідомлення про лактатацидоз, виражене збільшення печінки зі стеатозом, включаючи летальний кінець. Більшість таких випадків спостерігалося у жінок. Ожиріння та застосування нуклеозидів тривалої дії можуть бути факторами ризику. Особливо обережно слід застосовувати аналоги нуклеозидів у пацієнтів з відомими факторами ризику при захворюванні печінки, однак такі випадки були зареєстровані у пацієнтів і без відомих факторів ризику. Лікування тенофовіром людини, у якої з'явилися клінічні або лабораторні ознаки лактатацидозу або явної гепатотоксичності (які можуть включати збільшення печінки та стеатоз навіть за відсутності вираженого підвищення рівня трансаміназ), необхідно припинити.
Пацієнти, одночасно інфіковані ВІЛ та вірусом гепатиту В. Перед початком антиретровірусної терапії рекомендується всім ВІЛ-інфікованим пацієнтам зробити аналіз на наявність хронічного гепатиту В. Тенофовір не схвалений для лікування хронічних інфекцій вірусу гепатиту В. Безпека та ефективність інфекцій гепатитом В та ВІЛ. Були повідомлення про виражене різке загострення гепатиту В у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ та гепатитом В, які припинили приймати тенофовір. У пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ та гепатитом В, які припинили приймати тенофовір, потрібний клінічний та лабораторний контроль функції печінки як мінімум протягом кількох місяців.
Ниркові порушення. Тенофовір переважно виділяється нирками. При застосуванні тенофовіру виявлено ниркові порушення, що включають ГНН та синдром Фанконі (ураження ниркових канальців з тяжкою гіпофосфатемією).
Рекомендується у всіх пацієнтів визначати кліренс креатиніну до початку лікування та протягом терапії. У пацієнтів із загрозою ниркової недостатності необхідний постійний контроль рівня кліренсу креатиніну та фосфору у плазмі крові.
Корекція інтервалу між дозами тенофовіру та ретельний контроль функції нирок рекомендуються для всіх пацієнтів з кліренсом креатиніну <50 мл/хв.
Немає інформації щодо безпеки та ефективності застосування тенофовіру у пацієнтів з нирковою недостатністю, які дотримувалися рекомендацій щодо дозування. Тому потенційну користь від прийому тенофовіру необхідно оцінювати в порівнянні з потенційним ризиком токсичного впливу на нирки.
Слід уникати прийому тенофовіру одночасно або після недавнього застосування нефротоксичних діючих речовин.
Вплив на кісткову тканину при лікуванні тенофовіром. При проведенні клінічного дослідження спостерігалося зниження початкового рівня мінеральної щільності кісткової тканини в кістках поперекового відділу та стегнових кістках під час лікування тенофовіром або у групі активного контролю. Більшість випадків зниження мінеральної щільності кісткової тканини спостерігалося протягом перших 24-48 тижнів і зберігалося протягом 144 тижнів дослідження.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із патологічними переломами кісток в анамнезі та ризиком розвитку остеопенії слід спостерігати за станом кісток. Якщо є підозра на аномалію кісток, необхідно провести відповідну консультацію.
Повідомлялося про випадки остеомаляції (пов'язані з патологією проксимальних ниркових канальців), які асоціювалися із застосуванням тенофовіру.
Розподіл у жировій тканині. У пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію, спостерігали перерозподіл/акумуляцію жирової тканини тіла, включаючи ожиріння на ділянці живота, дорсоцервікальне відкладення жиру (горб бізону), втрату жирової тканини на кінцівках, втрату жирової тканини на обличчі, збільшення грудей та кушингоподібний вигляд. Механізм і тривалість наслідків цих випадків невідомі. Причинно-наслідковий зв'язок не встановлено.
Синдром імунного відновлення. Повідомлялося про синдром імунного відновлення у пацієнтів, які застосовували комбіновану антиретровірусну терапію, у тому числі тенофовір. Під час початкової фази комбінованого антиретровірусного лікування у пацієнтів, чия імунна система реагує на лікування, може розвинутись запальна реакція на уповільнені або залишкові опортуністичні інфекції (інфекції, викликані Mycobacterium avium, цитомегаловірусна інфекція, пневмонію, пневмонію, подальшої оцінки та лікування.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами чи працювати з іншими механізмами не проводилось. Пацієнти повинні бути проінформовані про можливе запаморочення при лікуванні тенофовіром.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Контрольованих досліджень у вагітних не проводилось. Оскільки дослідження на вплив репродуктивної функції у тварин не завжди дозволяють передбачити реакцію у людини, тенофовір можна застосовувати в період вагітності за показаннями, коли користь від застосування перевищує потенційний ризик для плода.
Жінки, які годують груддю: не рекомендується ВІЛ-інфікованим матерям годувати грудьми немовлят для запобігання ризику постнатальної передачі ВІЛ. Невідомо про проникнення тенофовіру в людське грудне молоко. У зв'язку з ризиком передачі ВІЛ-інфекції та можливістю виникнення тяжких побічних реакцій у дитини грудного віку жінка не повинна годувати груддю протягом періоду терапії тенофовіром.
Діти. Безпека та ефективність у пацієнтів віком < 18 років не встановлені, томурепарат не слід застосовувати у педіатричній практиці.
Взаємодія
поєднане застосування тенофовіру та диданозину в дозі 400 мг на добу призводить до підвищення системної дії диданозину. Необхідний суворий контроль за станом здоров'я пацієнтів, які одночасно застосовують тенофовір та диданозин у зв'язку з проявом побічних ефектів, пов'язаних з диданозином (панкреатит, лактоцидоз). Супресія кількості лімфоцитів CD4 спостерігалася у пацієнтів, які отримували тенофовір з диданозином у дозі 400 мг на добу.
Дорослим з масою тіла >60 кг дозу диданозину слід знизити до 250 мг, якщо він призначається разом з тенофовіром. Немає доступної інформації щодо рекомендацій щодо корекції дози диданозину у пацієнтів з масою тіла <60 кг.
Атазанавір та лопінавір/ритонавір проявили здатність підвищувати концентрацію тенофовіру. Механізм такої взаємодії невідомий. Пацієнти, які отримують атазанавір та лопінавір/ритонавір та тенофовір, повинні знаходитися під суворим наглядом у зв'язку з ймовірністю прояву небажаних тенофовірассоційованих явищ. Особам, у яких розвинулися побічні ефекти внаслідок прийому тенофовіру, необхідно припинити його застосування.
Тенофовір зменшує Сmax атазанавіру. При одночасному призначенні з тенофовіром рекомендується приймати атазанавір 300 мг разом з ритонавіром 100 мг. Атазанавір без ритонавіру не слід застосовувати разом з тенофовіром.
Тенофовір головним чином виділяється нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Одночасне застосування тенофовіру з препаратами, які послаблюють функцію нирок або конкурують за активну канальцеву секрецію, може підвищити концентрацію в плазмі крові тенофовіру та інших препаратів, що виділяються нирками, у зв'язку з конкуруванням за цей шлях виведення. Прикладами можуть бути ацикловір, валацикловір, ганцикловір.
Підвищення концентрації тенофовіру сприяє появі небажаних тенофовірозсоційованих явищ, у тому числі ниркових розладів.
Передозування
у разі передозування симптоматична терапія.
Тенофовір ефективно виводиться шляхом гемодіалізу, коефіцієнт екстракції становить близько 54%.
Умови зберігання
за температури не вище 25 °С.