Активні речовини
софосбувір (sofosbuvir)
велпатасвір (velpatasvir)
Лікарська форма
Velasof®
Таб., покр. плівковою оболонкою, 100 мг+400 мг: 28 шт.
Форма випуску, упаковка та склад препарату Velasof®
Пігулки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, ромбоподібні, з гравіюванням "GSI" на одній стороні та "7916" на іншій.
1 таб.
софосбувір 400 мг
велпатасвір 100 мг
Допоміжні речовини:
ядро таблетки: коповідон, мікрокристалічна целюлоза, кроскармеллоза натрію, магнію стеарат.
оболонка таблетки: Опадрай II рожевий 85F94644 (полівініловий спирт, діоксид титану, макрогол 3350, тальк, барвник заліза оксид червоний).
28 шт. - флакон білого кольору, місткістю 75 мл із поліетилену високої щільності (ПЕВП), запаяний алюмінієвою фольгою, закупорений поліпропіленовою кришкою із системою захисту від розтину дітьми (1) - пачки картонні.
28 шт. - флакон білого кольору, місткістю 75 мл із поліетилену високої щільності (ПЕВП), запаяний алюмінієвою фольгою, закупорений поліпропіленовою кришкою із системою захисту від розтину дітьми (1) - пачки картонні з контролем першого розтину*.
Вільний простір флакона заповнюють пакувальним матеріалом із поліефірного волокна.
* При вторинному пакуванні препарату на "Фармстандарт-Лікзасоби" ВАТ.
Клініко-фармакологічна група: Противірусний препарат, активний щодо вірусу гепатиту C
Фармако-терапевтична група: Противірусний засіб
Фармакологічна дія
Комбінований противірусний засіб.
Софосбувір є пангенотипним інгібітором РНК-залежної РНК полімерази вірусу гепатиту С (ВГС) NS5B, необхідної для реплікації вірусу. Софосбувір - це нуклеотидні проліки, які в результаті внутрішньоклітинного метаболізму перетворюються на фармакологічно активний трифосфат (GS-461203), аналог уридину, який вбудовується в РНК вірусу гепатиту С за допомогою полімерази NS5B і діє як термінатор ланцюга. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором людської ДНК та РНК полімераз, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.
Велпатасвір є інгібітором ВГС, який впливає на неструктурний NS5A протеїн ВГС, необхідний і для реплікації РНК, і формування ВГС віріонів. Вибіркові дослідження резистентності та перехресної резистентності in vitro показують, що механізм дії велпатасвіру – це вплив на NS5A.
Фармакокінетика
Фармакокінетичні властивості софосбувіру, основного циркулюючого неактивного метаболіту софозбувіру (GS-331007) і велпатасвіру оцінювалися у здорових добровольців, а також у пацієнтів з хронічним гепатитом С. Після прийому внутрішньо даної комбінації софосбувір після плазми після плазми швидко усмоктується прийому дози. Середнє значення Сmax неактивного метаболіту (GS-331007) у плазмі крові спостерігалося через 3 години після прийому дози. Середнє значення Сmax велпатасвір досягалася через 3 год після прийому комбінації.
За результатами популяційних фармакокінетичних досліджень у пацієнтів, інфікованих ВГС, у рівноважному стані значення AUC0-24 софосбувіру (n=982), неактивного метаболіту (GS331007) (n=1428) і велпатасвіру (n=1425) становили 12 ч/мл відповідно. Значення Сmax софосбувіру, неактивного метаболіту (GS-331007) та велпатасвіру в рівноважному стані склали 566, 868 та 259 нг/мл відповідно. AUC0-24 та Сmax софозбувіру та неактивного метаболіту (GS-331007) збігалися у здорових дорослих та у пацієнтів з інфекцією ВГС. Щодо здорових суб'єктів (n=331) показники AUC0-24 та Сmax велпатасвіру були, відповідно, на 37% та 41% нижчими у пацієнтів, інфікованих ВГС.
Зв'язування софосбувіру з білками плазми крові людини становить 61-65%. Зв'язування відбувається незалежно від концентрації лікарського засобу в діапазоні від 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Зв'язування неактивного метаболіту (GS-331007) з білками плазми людини було мінімальним. Після одноразового прийому дози 400 мг [14С]-софосбувір у здорових добровольців, коефіцієнт співвідношення [14С]-радіоактивності крові та плазми склав приблизно 0.7.
Зв'язування велпатасвіру з білками плазми крові людини становить >99.5%. Зв'язування відбувається незалежно від концентрації лікарського засобу в діапазоні від 0,09 мкг/мл до 1.8 мкг/мл. Після одноразового прийому дози 100 мг [14С]-велпатасвіру у здорових добровольців коефіцієнт співвідношення [14С]-радіоактивності крові та плазми був у діапазоні від 0.52 до 0.67.
Софосбувір метаболізується переважно у печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналогу трифосфату GS-461203. Метаболічний шлях активації включає послідовний гідроліз ефіру карбонової кислоти, який каталізується катепсином А людини або карбоксилестеразою 1, і розщеплення фосфорамідату нуклеотид-зв'язуючим білком 1 з гістидиновими тріадами з подальшим фосфорилюванням в процесі біосинтезу. Дефосфорилювання призводить до утворення нуклеозидного неактивного метаболіту (GS-331007) який не піддається ефективному рефосфорилування, не має дії проти ВГС in vitro. Софосбувір та неактивний метаболіт (GS-331007) не є субстратами або інгібіторами UGT1A1 або ізоферментів CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. Після одноразової дози 400 мг [14С]-софосбувіру всередину, частка неактивного метаболіту (GS331007) становить приблизно >90% загальної системної експозиції.
Велпатасвір є субстратом ізоферментів CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4 з повільним оборотом. При одноразовій дозі 100 мг [14С]-велпатасвіру, більша частина (>98%) радіоактивності в плазмі припадала на вихідну субстанцію препарату. Моногідроксильований та дезметилований велпатасвір – метаболіти, ідентифіковані в плазмі крові людини. Постійний велпатасвир є основною субстанцією, яка є в калі.
Після одноразового прийому внутрішньо [14С]-софосбувіру в дозі 400 мг, середня величина загального виведення радіоактивності [14С] склала більше 92%, з якої приблизно 80%, 14% і 2.5% виводилося з сечею, калом і повітрям, що видихається, відповідно. Більшу частину дози софозбувіру, що виводиться із сечею, становив неактивний метаболіт (GS-331007) (78%) і лише 3.5% виводилося у незміненому вигляді. Ці дані показують, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення неактивного метаболіту (GS-331007). Середній термінальний T1/2 софосбувіру та неактивного метаболіту (GS-331007) після прийому препарату, що містить цю комбінацію, становив 0.5 та 25 год відповідно.
Після одноразового прийому внутрішньо [14С]-велпатасвіру в дозі 100 мг середня величина загального виведення радіоактивності [14С] склала 95%, з якої приблизно 94 і 0.4% виводилося з калом і сечею відповідно. Незмінений велпатасвір був основною субстанцією, яка була присутня в калі, з розрахунку за середнім значенням 77% від прийнятої дози, з подальшим утворенням моногідроксилованого велпатасвіру (5,9%) та дезметильованого велпатасвіру (3.0%). Ці дані вказують на те, що екскреція вихідної субстанції препарату з жовчю була основним шляхом виведення велпатасвіру. Медіанний термінальний T1/2 велпатасвір після прийому даної комбінації приблизно склав 15 год.
Показання до активних речовин препарату Velasof®
Лікування хронічного гепатиту С у дорослих та підлітків віком від 12 років і старше або з масою тіла не менше 30 кг з інфекцією ВГС генотипів 1, 2, 3, 4, 5 або 6.
Режим дозування
Спосіб застосування та режим дозування конкретного препарату залежить від його форми випуску та інших факторів. Оптимальний режим дозування визначає лікар. Слід суворо дотримуватися відповідності лікарської форми конкретного препарату, що використовується, показанням до застосування та режиму дозування.
Для вживання всередину.
Лікування цією комбінацією повинен починати та контролювати лікар, який має досвід лікування хронічного гепатиту С.
Фіксовану комбінацію, яка відповідає разовій дозі, приймають 1 раз на добу.
Побічна дія
З боку нервової системи: дуже часто – головний біль.
З боку травної системи: дуже часто – нудота.
З боку шкіри та підшкірних тканин: частота не відома – синдром Стівенса-Джонсона.
З боку серцево-судинної системи: при застосуванні софосбувіру спостерігалися випадки тяжкої брадикардії та блокади серця (зокрема, AV або синоатріальна блокада).
Загальні реакції: дуже часто – стомлюваність.
Протипоказання до застосування
Підвищена чутливість до софосбувіру та/або велпатасвіру; вагітність; дитячий вік до 12 років чи маса тіла менше 30 кг; пацієнти, які отримують сильні індуктори Р-глікопротеїну або ізоферментів CYP450 (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, рифабутин, звіробій продірявлений).
З обережністю
Ниркова недостатність тяжкого ступеня (рСКФ < 30 мл/хв/1.73 м2) або термінальна стадія ниркової недостатності, коли необхідне проведення гемодіалізу.
Спільне застосування з дигоксином; дабігатрана етексілатом;
з препаратом, що містить
елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат або тенофовіру дизопроксилу фумаратом та посиленим інгібітором протеази ВІЛ.
Не рекомендується спільне застосування з лікарськими препаратами, які є помірними індукторами Р-глікопротеїну або ізоферментів CYP450 (наприклад, ефавіренз, модафініл, окскарбазепін або рифапентин); інгібіторами протонової помпи (наприклад, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, езомепразол).
Слід уникати спільного застосування з іншими лікарськими засобами, що містять софосбувір; з аміодарон.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Протипоказане застосування при вагітності.
Невідомо, чи виділяються софосбувір, метаболіти софосбувіра або велпатасвір з грудним молоком у людини. Наявні дані з фармакокінетики у тварин свідчать про виділення велпатасвіру та метаболітів софосбувіру з грудним молоком. Цю комбінацію не слід застосовувати в період грудного вигодовування, т.к. не можна виключити ризик для новонародженої дитини.
Застосування при порушеннях функції печінки
Безпека та ефективність не оцінювалася у пацієнтів із цирозом печінки класу С за класифікацією Чайлд-Пью-Туркотт.
Безпека та ефективність цієї комбінації не оцінювалася у пацієнтів, інфікованих ВГС, які перенесли трансплантацію печінки.
Застосування при порушеннях функції нирок
Для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок корекція дози цієї комбінації не потрібна.
З обережністю застосовувати у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня розрахункова ШКФ <30 мл/хв/1.73 м2 або термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (термінальна стадія ХНН), яка потребує гемодіалізу, безпека цієї комбінації не оцінювалася.
Застосування у дітей
Протипоказано застосування у дітей до 12 років або з масою тіла менше 30 кг.
Застосування у пацієнтів похилого віку
Для пацієнтів похилого віку корекція дози не потрібна.
особливі вказівки
Одночасне застосування з аміодароном становить загрозу для життя, тому аміодарон слід застосовувати у пацієнтів, які отримують препарат, що містить цю комбінацію, тільки якщо інші альтернативні види лікування аритмії неможливі.
Якщо супутній прийом аміодарону вважається необхідним, рекомендується проводити ретельний моніторинг пацієнтів, які починають прийом цієї комбінації. Пацієнти, які перебувають у групі високого ризику виникнення брадіаритмії, повинні перебувати під безперервним моніторингом протягом 48 годин у належних клінічних умовах.
Зважаючи на тривалий T1/2 аміодарону, відповідний моніторинг також потрібний пацієнтам, які припинили прийом аміодарону протягом останніх кількох місяців і повинні розпочати прийом цієї комбінації.
Всіх пацієнтів, які приймають цю комбінацію у поєднанні з аміодароном, незалежно від прийому інших препаратів, що знижують ЧСС, слід також попередити про симптоми брадикардії та блокади серця (зокрема, AV- або синоатріальна блокада) та порекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі їх виникнення .
Слід враховувати потенційний ризик та користь, пов'язані з одночасним прийомом даної комбінації та комбінованого препарату з фіксованими дозами, що містить елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил фумарат або з прийомом тенофовіру дизопроксил фумарату, який призначається суміжно дарунавіром), особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком порушення функції нирок.
У пацієнтів з цукровим діабетом може відзначатися покращення контролю глюкози, що може призводити до симптоматичної гіпоглікемії після початку лікування препаратами прямої противірусної дії для лікування гепатиту С. Слід ретельно контролювати рівень глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом, які починають лікування препаратами прямої противірусної дії, особливо протягом перших 3 місяців, і за необхідності змінювати лікарську терапію цукрового діабету. Лікар, який відповідає за лікування пацієнта з цукровим діабетом, повинен бути поінформований про початок противірусної терапії гепатиту С препаратами прямої дії.
Під час або після прийому противірусних препаратів прямої дії повідомлялося про випадки повторної активації вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі з яких призвели до фатальних результатів. Скринінг на виявлення ВГВ необхідно проводити для всіх пацієнтів перед початком лікування. Пацієнти, які мають супутні коінфекції ВГС/ВГВ, мають ризик повторної активації ВГВ, тому їх стан слід відстежувати та контролювати відповідно до діючих клінічних посібників.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами
Застосування цієї комбінації не впливає або незначно впливає на здатність до керування транспортними засобами та механізмами.
Лікарська взаємодія
При прийомі препаратів, що містять цю комбінацію у фіксованих дозах, можливі будь-які випадки взаємодії, зумовлені зазначеними активними речовинами окремо.
Велпатасвір є інгібітором переносника Р-глікопротеїну та BCRP, транспортного поліпептиду органічних аніонів (ОАТР) 1В1 та ОАТР1ВЗ. Одночасне застосування цієї комбінації з лікарськими препаратами, що є субстратами зазначених транспортерів, може збільшити експозицію таких лікарських препаратів. Чутливими субстратами Р-глікопротеїну є дигоксин, BCRP – розувастатин та ОАТР – правастатин.
Ледіпасвір та софосбувір є субстратами переносника активних речовин Р-глікопротеїну та BCRP. Велпатасвір також є субстратом транспортера препаратів ОАТР1В. У дослідженні in vitro спостерігали уповільнений метаболізм, опосередкований CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4. Лікарські препарати, які є сильними індукторами Р-глікопротеїну або сильними індукторами CYP2B6, CYP2C8 або CYP3A4, здатні знизити концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту софосбувіру/велпатасвіру. Застосування таких лікарських препаратів із фіксованою комбінацією протипоказане.
Лікарські препарати, які є помірними індукторами Р-глікопротеїну або помірними індукторами ізоферментів системи цитохрому Р450 (наприклад, окскарбазепін, модафініл або ефавіренз), можуть викликати зниження концентрації софосбувіру або велпатасвіру у плазмі крові. Спільне застосування з такими лікарськими засобами не рекомендується.
Спільне застосування з лікарськими препаратами, що інгібують Р-глікопротеїн або BCRP, може підвищити концентрації софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові.
Лікарські препарати, що інгібують ОАТР, ізоферменти CYP2B6, CYP2C8 або CYP3A4 можуть підвищувати концентрацію велпатасвіру в плазмі крові.
У пацієнтів, які отримують антагоністи вітаміну К, при сумісному застосуванні цієї комбінації може змінюватися функція печінки; рекомендується ретельний моніторинг значень МНО.