Ерлотиніб 150 мг, 30 таб. (Erlotinib)
Код ATX: L01EB02 (ерлотиніб)
Активна речовина: ерлотиніб (erlotinib)
Лікарська форма Ерлотиніб:
пігулки, вкриті плівковою оболонкою, 150 мг: 30 шт.
Форма випуску, упаковка та склад препарату Ерлотиніб
Пігулки, покриті плівковою оболонкою білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, круглі, двоопуклі, на одній стороні таблетки вигравірувано "ERL", на іншій - "150"; на поперечному розрізі – ядро білого або майже білого кольору.
1 таб ерлотинібу гідрохлорид 163.92 мг, що відповідає змісту ерлотинібу 150 мг
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 135.08 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію – 35 мг, натрію лаурилсульфат – 8 мг, магнію стеарат – 10 мг, лактози моногідрат – 108 мг.
Склад оболонки: опадрай білий 20В58679 – 15 мг (гіпромелоза – 35%, гіпоролоза – 35%, титану діоксид – 20%; макрогол 400 – 10%).
Клініко-фармакологічна група: Протипухлинний препарат. Інгібітор протеїнкінази
Фармако-терапевтична група: Протипухлинний засіб, інгібітор протеїнтирозинкінази
Фармакологічна дія
Протипухлинний препарат. Інгібітор тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту HER1/EGFR (HER1 – рецептор епідермального фактора росту людини 1 типу, EGFR – рецептор епідермального фактора росту).
Тирозинкіназа відповідає за процес внутрішньоклітинного фосфорилювання HER1/EGFR. Експресія HER1/EGFR спостерігається на поверхні як нормальних, так і ракових клітин. Інгібування фосфотирозину EGFR гальмує зростання ліній пухлинних клітин та/або призводить до їхньої загибелі.
Фармакокінетика
Ерлотиніб добре всмоктується після прийому внутрішньо. Cmax у плазмі становить 1.995 нг/мл і досягається через 4 год. Біодоступність ерлотинібу – 59%, прийом їжі може збільшувати його біодоступність.
Css досягається 7-8 день. Перед прийомом наступної дози середня Cmin ерлотинібу у плазмі становить 1.238 нг/мл. AUC у міждозовому інтервалі при досягненні Css - 41.3 мкг×год/мл.
Здається Vd - 232 л з розподілом у тканину пухлини. У зразках пухлинної тканини (рак легені, рак гортані) на 9-й день лікування середня концентрація ерлотинібу дорівнює 1.185 нг/г, що становить 63% від Cmax у плазмі в рівноважному стані. Концентрація основних активних метаболітів у тканині пухлини становить 160 нг/г, що відповідає 113% Cmax у плазмі у рівноважному стані.
Дослідження з вивчення розподілу в тканинах міченого 14С ерлотинібу після перорального введення у безтимусних мишей з мутацією гена nude з НТ5 пухлинним клітинним трансплантатом (з використанням загальної ауторадіографії) продемонстрували швидкий і інтенсивний розподіл у тканинах. Cmax у тканині становить близько 73% концентрації ерлотинібу. Tmax у тканині – 1 год.
Ерлотиніб метаболізується в печінці за участю ізоферменту CYP3A4, меншою мірою CYP1A2 та легеневої ізоформи CYP1A1. Позапечінковий метаболізм за участю ізоферменту CYP3A4 у кишечнику, ізоферменту CYP1A1 у легенях, ізоферменту CYP1B1 у тканині пухлини забезпечує метаболічний кліренс ерлотинібу. In vitro 80-95% ерлотинібу метаболізується за участю CYP3A4. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) O-диметилювання одного з бічних або обох ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з наступним гідролізом до арилкарбонової кислоти; та 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової частини молекули. Основні метаболіти утворюються в результаті O-диметилювання одного з бічних ланцюгів і мають активність, порівнянну з ерлотинібом. Вони присутні в плазмі в концентраціях, які становлять <10% концентрації ерлотинібу, їхня фармакокінетика аналогічна фармакокінетиці ерлотинібу.
Середній кліренс – 4.47 л/год. Не виявлено зв'язку між кліренсом та віком, масою тіла, статтю, расою пацієнта. Середній T1/2 становить 36.2 год. Метаболіти та слідові кількості ерлотинібу виводяться переважно з каловими масами (>90%), з сечею виводиться невелика кількість введеної дози.
Зниження кліренсу ерлотинібу відмічено при підвищенні концентрації загального білірубіну та кислого α1-глікопротеїну, а його підвищення – у курців.
Одночасне застосування гемцитабіну не впливало на кліренс ерлотинібу.
Куріння збільшує кліренс та знижує експозицію ерлотинібу, можливо завдяки індукуванню ізоферментів CYP1A1 у легенях та CYP1A2 у печінці. При збільшенні дози ерлотинібу від 150 мг до 300 мг (максимально доза, що переноситься) фармакокінетичний аналіз у рівноважному стані показав дозозалежне збільшення експозиції препарату. Мінімальна Css ерлотинібу у дозі 300 мг у курців становить 1.22 мкг/мл.
Показання до активних речовин препарату Ерлотиніб
Підтримуюча терапія місцево-поширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легені за відсутності прогресування захворювання після 4 курсів першої лінії хіміотерапії на основі препаратів платини.
Місцево-поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені після невдачі однієї або більше схем хіміотерапії.
Місцево-поширений неоперабельний або метастатичний рак підшлункової залози як терапія першої лінії в комбінації з гемцитабіном.
відкрити список кодів МКБ
Режим дозування
Спосіб застосування та режим дозування конкретного препарату залежить від його форми випуску та інших факторів. Оптимальний режим дозування визначає лікар. Слід суворо дотримуватися відповідності лікарської форми конкретного препарату, що використовується, показанням до застосування та режиму дозування.
Дозу встановлюють індивідуально залежно від показань та супутньої терапії.
Приймають внутрішньо у дозі 100-150 мг 1 раз на добу. Тривалість застосування залежить від ефективності та переносимості терапії. При розвитку тяжких побічних реакцій слід розглянути питання про зниження дози або перерву терапії.
Побічна дія
З боку травної системи: дуже часто – діарея, нудота, блювання, стоматит, біль у животі, метеоризм, диспепсія; часто – шлунково-кишкові кровотечі (включаючи окремі випадки з летальним кінцем), деякі з яких були пов'язані з одночасним застосуванням варфарину або нестероїдних протизапальних засобів; нечасто - перфорація ШКТ, у деяких випадках з летальним кінцем.
З боку обміну речовин: дуже часто – анорексія.
З боку гепатобіліарної системи: часто – порушення функції печінки (включаючи підвищення активності АЛТ, АСТ, концентрації білірубіну); рідко - печінкова недостатність (в т.ч. з летальним кінцем).
З боку органу зору: дуже часто – кон'юнктивіт, сухий кератокон'юнктивіт; часто – кератит; нечасто – порушення зростання вій (включаючи врощі вії, надмірне зростання та потовщення вій); дуже рідко – виразка та перфорація рогівки.
З боку дихальної системи: дуже часто – кашель, задишка; часто – носові кровотечі; нечасто - симптоми, подібні до інтерстиціальних захворювань легень, включаючи випадки з летальним кінцем.
Дерматологічні реакції: дуже часто – висипання, сухість шкіри, свербіж, алопеція; часто - пароніхії, тріщини шкіри, як правило, не мають серйозного характеру, в більшості випадків асоційовані з висипом і сухістю шкіри; нечасто – гіперпігментація, гірсутизм, зміни вій/бров, ламкість та розшарування нігтів, зареєстровані випадки бульозного ексфоліативного та супутнього утворення пухирів ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки підозри на розвиток синдрому Стівенса-Джонсона (токсичного епідермом).
З боку нервової системи: дуже часто головний біль, невропатія.
З боку психіки: дуже часто – депресія.
Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність, тяжкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмонія, сепсис, флегмона), лихоманка, озноб, зниження маси тіла.
Протипоказання до застосування
Тяжкі порушення функції печінки (10 і більше балів за шкалою Чайлд-П'ю); тяжкі порушення функції нирок; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); дитячий та підлітковий вік до 18 років; підвищена чутливість до ерлотинібу.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Застосування ерлотинібу протипоказане при вагітності та в період лактації.
Під час лікування ерлотинібом і як мінімум протягом 2 тижнів після його закінчення слід застосовувати надійні методи контрацепції.
Застосування при порушеннях функції печінки
Протипоказаний при тяжких порушеннях функції печінки (10 і більше балів за шкалою Чайлд-П'ю).
Гепатит, печінкова недостатність, включаючи випадки з летальним кінцем, рідко виникали під час прийому ерлотинібу. У пацієнтів із супутніми захворюваннями печінки або які отримують гепатотоксичні лікарські препарати рекомендується контролювати функцію печінки. При розвитку тяжкого ураження печінки прийом ерлотинібу слід припинити.
Застосування при порушеннях функції нирок
Протипоказаний при тяжких порушеннях функції нирок.
У поодиноких випадках можливий розвиток гіпокаліємії та ниркової недостатності, в т.ч. з летальним кінцем. Деякі випадки ниркової недостатності були викликані тяжкою дегідратацією внаслідок діареї, блювання та/або анорексії, інші – супутньою хіміотерапією. У найбільш тяжких або стійких випадках діареї або станах, що призводять до дегідратації, особливо у пацієнтів у групі ризику (літній вік, супутня терапія або захворювання), ерлотиніб тимчасово скасовують і проводять парентеральну регідратацію. У пацієнтів з високим ризиком дегідратації слід контролювати електроліти сироватки крові, включаючи калій, та функцію нирок.
Застосування у дітей
Протипоказаний у дитячому та підлітковому віці до 18 років.
Особливі вказівки
З обережністю слід призначати препарат пацієнтам, що палять; при порушеннях функції печінки; пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість глюкози, дефіцит лактази або глюкозогалактозна мальабсорбція; одночасно з прийомом потужних індукторів та інгібіторів ізоферменту CYP3A4; при виразці пептики або дивертикулярній хворобі в даний час або в анамнезі; одночасно з антигістамінними лікарськими засобами, кортикостероїдами, НПЗЗ; пацієнтам, які одержують хіміотерапію, яка включає таксани.
При розвитку нових та/або прогресуванні легеневих симптомів (задишка, кашель та лихоманка) прийом ерлотинібу необхідно тимчасово припинити до з'ясування причини. У разі підтвердження інтерстиціального захворювання легень необхідно відмінити ерлотиніб та провести необхідне лікування.
При виникненні тяжкої чи помірної діареї необхідно призначити лоперамід. У деяких випадках може знадобитися зниження дози ерлотинібу. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блювоті з зневодненням, терапія ерлотинібом слід перервати та провести регідратацію. У поодиноких випадках можливий розвиток гіпокаліємії та ниркової недостатності, в т.ч. з летальним кінцем. Деякі випадки ниркової недостатності були викликані тяжкою дегідратацією внаслідок діареї, блювання та/або анорексії, інші – супутньою хіміотерапією. У найбільш тяжких або стійких випадках діареї або станах, що призводять до дегідратації, особливо у пацієнтів у групі ризику (літній вік, супутня терапія або захворювання), ерлотиніб тимчасово скасовують і проводять парентеральну регідратацію. У пацієнтів з високим ризиком дегідратації слід контролювати електроліти сироватки крові, включаючи калій, та функцію нирок.
Гепатит, печінкова недостатність, включаючи випадки з летальним кінцем, рідко виникали під час прийому ерлотинібу. У пацієнтів із супутніми захворюваннями печінки або які отримують гепатотоксичні лікарські препарати рекомендується контролювати функцію печінки. При розвитку тяжкого ураження печінки прийом ерлотинібу слід припинити.
При лікуванні ерлотинібом є підвищений ризик розвитку перфорації шлунково-кишкового тракту, в деяких випадках – з летальним кінцем. До групи підвищеного ризику входять пацієнти, які отримують супутню терапію антигістамінними препаратами, глюкокортикостероїдами, НПЗЗ та/або хіміотерапію на основі таксанів, або пацієнти, які мають в анамнезі виразку або дивертикулярну хворобу. У разі розвитку перфорації ШКТ терапію ерлотинібом слід припинити.
У випадках розвитку важких бульозних, що супроводжуються утворення пухирів, або ексфоліативних уражень шкіри; при появі гострих офтальмологічних симптомів, таких як біль у оці або погіршення хронічних офтальмологічних захворювань, лікування ерлотинібом слід призупинити або припинити.
Лікарська взаємодія
Ерлотиніб в організмі людини метаболізується ізоферментами цитохрому P450, головним чином, за участю ізоферменту CYP3A4 та меншою мірою – CYP1A2 та легеневим ізоферментом CYP1A1. Можлива взаємодія при застосуванні ерлотинібу в комбінації з інгібіторами або індукторами ферментів, а також препаратами, які метаболізуються за допомогою цих ізоферментів.
Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A4 знижують метаболізм ерлотинібу та збільшують його концентрацію у плазмі. Інгібування метаболізму ізоферменту CYP3A4 під дією кетоконазолу (200 мг внутрішньо 2 рази на добу протягом 5 днів) призводить до збільшення AUC ерлотинібу на 86% та Cmax на 69%.
Ципрофлоксацин (інгібітор CYP3A4 та CYP1A2) збільшує AUC та Cmax ерлотинібу на 39% та 17% відповідно. Необхідна обережність при застосуванні ерлотинібу у поєднанні з інгібіторами CYP3A4 або CYP3A4/CYP1A2. У разі розвитку токсичності необхідно зменшити дозу ерлотинібу.
Потужні індуктори ізоферменту CYP3A4 збільшують метаболізм ерлотинібу та значно знижують його концентрацію у плазмі. Індукція метаболізму за участю ізоферменту CYP3A4 при одночасному прийомі рифампіцину (600 мг внутрішньо 4 рази на добу протягом 7 днів) призводить до зниження AUC ерлотинібу (при дозі 150 мг) на 69%. Після попереднього лікування рифампіцином, а також при одночасному прийомі рифампіцину та ерлотинібу AUC ерлотинібу (при прийомі у дозі 450 мг) становить 57.5% від AUC ерлотинібу у дозі 150 мг без попередньої терапії рифампіцином. По можливості, необхідно передбачити альтернативний метод лікування без індукції активності CYP3A4.
У разі необхідності одночасного прийому потенційних індукторів CYP3A4, таких як рифампіцин, необхідно збільшити дозу ерлотинібу до 300 мг під ретельним контролем профілю безпеки. При хорошій переносимості через 2 тижні можна розглянути питання збільшення дози препарату до 450 мг, продовжуючи ретельно контролювати профіль безпеки. Вищі дози в подібних ситуаціях не вивчалися.
Біодоступність мідазоламу при пероральному прийомі знижується на 24%, що не пов'язане із впливом на активність CYP3A4.
Розчинність ерлотинібу залежить від рН. При підвищенні рН розчинність ерлотинібу знижується. При одночасному прийомі ерлотинібу та омепразолу, інгібітора протонової помпи, AUC та Cmax ерлотинібу знижуються на 46% та 61% відповідно. Тmax та T1/2 не змінюються. При одночасному прийомі ерлотиніб та ранитидину (300 мг), блокатора гістамінових H2-рецепторів, AUC та Cmax ерлотинібу зменшувалися на 33% та 54% відповідно.
У пацієнтів, які отримували ерлотиніб у комбінації з похідними кумарину, включаючи варфарин, зареєстровані підвищення МНО та кровотечі, в окремих випадках із летальним кінцем. У пацієнтів, які приймають похідні кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНО.
Ерлотиніб у комбінації зі статинами може посилювати міопатію, спричинену статинами, включаючи рабдоміоліз, що спостерігався рідко.
Слід рекомендувати відмову від куріння при застосуванні препарату, оскільки куріння, індукуючи ферменти CYP1A1 та CYP1A2, знижує експозицію ерлотинібу на 50-60%.
Не виявлено значного впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу та навпаки.
Ерлотиніб збільшує концентрацію платини у плазмі крові. Одночасний прийом ерлотинібу з карбоплатином та паклітакселом призводить до статистично значущого, але не значущого клінічно збільшення AUC загальної платини на 10.6%. Підвищення експозиції карбоплатину може бути пов'язане з іншими факторами, наприклад, порушення функції нирок. Не виявлено значного впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу.
Капецитабін збільшує концентрацію ерлотинібу у плазмі крові. Застосування ерлотинібу в комбінації з капецитабіном у порівнянні з монотерапією ерлотинібом призводить до статистично значущого збільшення AUC ерлотинібу та незначного підвищення Cmax ерлотинібу. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.
Оскільки ерлотиніб є інгібітором УДФ-глюкуронілтрансферази UGT1A1, можлива взаємодія з пре