Нексавар (Nexavar) 200 мг №112

Власник реєстраційного посвідчення:

BAYER, AG (Німеччина)

Код ATX: L01EX02 (Сорафеніб)

Активна речовина: сорафеніб (sorafenib)

Rec.INN зареєстроване ВООЗ

Лікарська форма

Нексавар

Таб., покр. плівковою оболонкою, 200 мг: 28, 56 чи 112 шт.

реєстр. №: ЛП-(000319)-(РГ-RU) від 22.07.21 - Чинне

Попередній реєстр. №: ЛСР-000093

Форма випуску, упаковка та склад препарату Нексавар

Пігулки, вкриті плівковою оболонкою червоного кольору, круглі, двоопуклі, з одного боку таблетки видавлений логотип компанії, з іншого боку - "200".

 1 таб. сорафеніб 200 мг

допоміжні речовини: ядро таблетки: натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза (5 сР), магнію стеарат, натрію лаурилсульфат; плівкова оболонка: гіпромелоза (15 сР), макрогол 3350, титану діоксид, заліза оксид червоний (Е172).

28 шт. - блістери (1) - пачки картонні з контролем першого розтину.

28 шт. - блістери (2) - пачки картонні з контролем першого розтину.

28 шт. - блістери (4) - пачки картонні з контролем першого розтину.

Клініко-фармакологічна група: Протипухлинний препарат. Інгібітор протеїнкінази

Фармако-терапевтична група: Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкінази, інгібітор тирозинкінази Брутона.

Фармакологічна дія

Протипухлинний засіб. Сорафеніб є мультикіназним інгібітором. Зменшує проліферацію пухлинних клітин in vitro.

Показано, що сорафеніб пригнічує численні внутрішньоклітинні кінази (з-CRAF, BRAF та мутантну BRAF) та кінази, розташовані на поверхні клітини (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 та PDGFR-β) . Вважають, що деякі з цих кіназ задіяні в сигнальних системах пухлинної клітини, процесах ангіогенезу і апоптозу. Сорафеніб пригнічує ріст пухлини при печінково-клітинному раку та нирковоклітинному раку у людини.

Фармакокінетика

Після прийому внутрішньо Cmax сорафенібу в плазмі досягається приблизно через 3 год. Відносна біодоступність в середньому становить 38-49%. При прийомі разом з їжею з помірним вмістом жиру біодоступність сорафенібу приблизно відповідає біодоступності прийому натще. При прийомі з їжею з високим вмістом жиру біодоступність знижується приблизно на 29% порівняно з прийомом натще. При прийомі внутрішньо у дозах, що перевищують 400 мг 2 рази на добу, середні Cmax та AUC не пропорційно збільшуються.

При прийомі сорафенібу у повторних дозах протягом 7 днів відбувається збільшення накопичення у 2.5-7 разів у порівнянні з прийомом одноразової дози.

Css сорафенібу в плазмі крові досягаються протягом 7 діб, відношення Cmax до Cmin становить менше 2.

Метаболізується головним чином у печінці шляхом окислення, опосередкованого ізоферментом CYP3A4, а також шляхом глюкуронізації, опосередкованої UGT1A9.

Кон'югати сорафенібу розщеплюються в шлунково-кишковому тракті завдяки активності бактеріальної глюкуронідази, що дозволяє реабсорбуватися некон'югованій активній речовині. Одночасне застосування неоміцину впливає цей процес, зменшуючи середню біодоступність сорафенібу до 54%.

При досягненні рівноважного стану сорафеніб припадає приблизно 70-85%. Ідентифіковано 8 метаболітів сорафенібу, 5 з них виявлено у плазмі. Основний циркулюючий у плазмі метаболіт сорафенібу - піридин N-оксид має in vitro активність, подібну до активності сорафенібу, і становить приблизно 9-16%.

Після прийому внутрішньо сорафенібу в дозі 100 мг протягом 14 днів виводиться 96% від введеної дози, 77% виводиться з калом, 19% – із сечею у формі глюкуронідів. 51% незміненого сорафенібу визначається калі.

T1/2 сорафенібу становить приблизно 25-48 год.

Показання до активних речовин препарату Нексавар

Метастатичний нирково-клітинний рак.

Печінково-клітинний рак

Режим дозування

Спосіб застосування та режим дозування конкретного препарату залежить від його форми випуску та інших факторів. Оптимальний режим дозування визначає лікар. Слід суворо дотримуватися відповідності лікарської форми конкретного препарату, що використовується, показанням до застосування та режиму дозування.

Рекомендована добова доза сорафенібу становить 800 мг на 2 прийоми або в проміжках між їдою, або разом з їжею, що містить низьку або помірну кількість жиру.

Лікування продовжують доти, доки зберігається клінічна ефективність або до появи неприйнятної токсичної дії.

Розвиток побічних реакцій може вимагати тимчасового припинення та/або зменшення дози сорафенібу. При необхідності доза сорафенібу може бути знижена до 400 мг 1 раз на добу.

При розвитку шкірної токсичності потрібне зниження дози сорафенібу.

Побічна дія

З боку системи кровотворення: дуже часто – лімфопенія; часто – лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто – кровотечі (включаючи кровотечі із шлунково-кишкового тракту, дихальних шляхів та крововилив у головний мозок), підвищення артеріального тиску; часто - застійна серцева недостатність, ішемія міокарда та/або інфаркт міокарда; нечасто – гіпертонічний криз; рідко – подовження інтервалу QT.

З боку дихальної системи: часто – захриплість; нечасто – ринорея, явища, подібні до інтерстиціальних захворювань легень (пневмоніт, променевий пневмоніт, гострий респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальна пневмонія, пульмоніт, запалення легень).

З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – висипання на шкірі, алопеція, долонно-підошовна еритродизестезія, еритема, свербіж шкіри; часто – ексфоліативний дерматит, акне, сухість шкіри, лущення шкіри; нечасто – фолікуліт, екзема, багатоформна еритема, кератоакантома/плоскоклітинна карцинома шкіри; частота невідома – зворотний променевий дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

З боку травної системи: дуже часто – діарея, нудота, блювання; часто – стоматит, сухість слизової ротової порожнини, глосодинію, диспепсія, дисфагія, анорексія, запор; нечасто - гастроезофагеальний рефлюкс, гастрит, панкреатит, прорив ШКТ, підвищення рівня білірубіну (включаючи жовтяницю), холецистит, холангіт; частота невідома – лікарський гепатит.

З боку нервової системи: часто – периферична сенсорна невропатія, депресія; нечасто – оборотний енцефалопатичний синдром.

З боку органу слуху: часто – дзвін у вухах.

З боку кістково-м'язової системи: часто – артралгія, міалгія; частота невідома – рабдоміоліз.

З боку сечостатевої системи: часто – ниркова недостатність.

З боку репродуктивної функції: часто – еректильна дисфункція; нечасто – гінекомастія.

З боку ендокринної системи: нечасто – гіпотиреоз, гіпертиреоз.

З боку імунної системи: нечасто – реакції підвищеної чутливості (включаючи шкірні реакції та кропив'янку); частота невідома – ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.

Лабораторні показники: дуже часто – гіпофосфатемія, збільшення рівня ліпази та амілази; часто – транзиторне підвищення активності трансаміназ (АЛТ, АСТ), гіпокальціємія; нечасто – дегідратація, гіпонатріємія, транзиторне підвищення рівня ЛФ, відхилення від нормального рівня значень MHO та протромбіну.

Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність, больовий синдром різної локалізації (у т.ч. біль у ротовій порожнині, біль у животі, біль у ділянці пухлини, головний біль, біль у кінцівках); часто – астенія, грипоподібний синдром, підвищення температури тіла, зниження маси тіла; нечасто – інфекції.

Протипоказання до застосування

Вагітність, період лактації (грудного вигодовування), дитячий вік, підвищена чутливість до сорафенібу.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Протипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).

Слід уникати настання вагітності під час лікування сорафенібом. Протягом 2 тижнів після терапії сорафенібом необхідно використовувати надійні методи контрацепції.

особливі вказівки

Лікування сорафенібом слід проводити під наглядом фахівця, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

 З обережністю застосовувати при шкірних захворюваннях, при артеріальній гіпертензії, підвищеній кровоточивості або кровотечах в анамнезі, при нестабільній стенокардії, перенесеному інфаркті міокарда, одночасно з іринотеканом і доцетакселом.

 Під час терапії сорафенібом необхідно періодично контролювати показники периферичної крові (включаючи лейкоцитарну формулу та тромбоцити).

 Найбільш частими побічними реакціями при прийомі сорафенібу були шкірні реакції в області кінцівок (долонно-підошовна еритродизестезія) та висипання. Найчастіше вони були 1 і 2 ступеня тяжкості і виявлялися, переважно, протягом перших 6 тижнів лікування. Для лікування шкірних токсичних реакцій можна використовувати місцеві препарати із симптоматичною дією. При необхідності тимчасово припиняють лікування та/або змінюють дози сорафенібу або, у тяжких або повторюваних випадках шкірних реакцій, терапію сорафенібом скасовують.

 У пацієнтів, які отримували лікування сорафенібом, зареєстровано підвищення частоти артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія зазвичай мала легкий або помірний характер, спостерігалася на початку лікування та піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. Під час лікування сорафенібом слід регулярно контролювати артеріальний тиск і при необхідності коригувати його підвищення антигіпертензивною терапією. У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії або з появою гіпертонічних кризів, незважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про припинення лікування сорафенібом.

 Сорафеніб може спричинити збільшення ризику кровотеч. Тяжкі кровотечі виникають рідко. При появі будь-якої кровотечі, яка потребує медичного втручання, рекомендується розглянути питання щодо припинення лікування сорафенібом. При сумісному призначенні варфарину та сорафенібу у деяких пацієнтів відзначалися рідкісні епізоди кровоточивості або підвищення MH. O. При сумісному призначенні варфарину та сорафенібу необхідне регулярне визначення протромбінового часу, MHO, клінічних ознак кровоточивості.

 У разі проведення хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії сорафенібом з обережних позицій. Клінічні спостереження щодо відновлення прийому сорафенібу після хірургічних втручань дуже нечисленні. Тому рішення про відновлення терапії сорафенібом після хірургічних втручань має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватності загоєння рани.

 У разі виникнення ішемії та/або інфаркту міокарда слід тимчасово або постійно припинити терапію сорафенібом.

 Проведення шлунково-кишкового тракту зустрічається нечасто і описане менш ніж у 1% хворих, які отримували сорафеніб. У деяких випадках ці події були пов'язані з пухлинами в черевній порожнині. У разі прободіння ШКТ лікування сорафенібом слід відмінити.

 Застосування сорафенібу у хворих із порушенням функції печінки класу С за шкалою Чайлд-Пью не вивчено. Оскільки сорафеніб виводиться переважно печінкою, у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки можливе посилення дії препарату.

 У пацієнтів з ризиком порушення функції нирок необхідно контролювати водно-електролітний баланс. Застосування сорафенібу у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, не вивчене.

 З обережністю застосовують сорафеніб одночасно з препаратами, які метаболізуються/виводяться переважно за участю UGT1A1 (наприклад, іринотекан).

 При одночасному застосуванні сорафенібу та доцетакселу необхідна обережність.

Лікарська взаємодія

Індуктори ізоферменту CYP3A4 (в т.ч. рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон і препарати, що містять екстракт звіробою трави) здатні посилювати метаболізм сорафенібу і, таким чином, знижувати його концентрацію в організмі. Тривалий одночасний прийом сорафенібу разом із рифампіцином призводив до зменшення AUC сорафенібу в середньому на 37%.

 Клінічно значуща фармакокінетична взаємодія сорафенібу з інгібіторами CYP3A4 є малоймовірною.

 Одночасний прийом сорафенібу та варфарину не призвів до зміни середніх значень протромбінового часу та MHO порівняно з плацебо. Однак рекомендується регулярне визначення MHO у всіх пацієнтів, які отримують поєднану терапію варфарином та сорафенібом.

 В результаті одночасного застосування сорафенібу та паклітакселу мало місце збільшення, а не зниження експозиції 6-ОН-паклітакселу, активного метаболіту паклітакселу, який утворюється за допомогою CYP2C8. Ці дані свідчать про те, що сорафеніб in vivo може не бути інгібітором CYP2C8.

 Одночасне застосування сорафенібу та циклофосфаміду призводило до незначного зниження експозиції циклофосфаміду, проте при цьому не спостерігалося зниження системної експозиції 4-ОН-циклофосфаміду, що є активним метаболітом циклофосфаміду, який утворюється в основному за допомогою CYP2B6. Ці дані свідчать про те, що сорафеніб in vivo може не бути інгібітором CYP2B6.

 Одночасне застосування паклітакселу (по 225 мг/м2 1 раз на 3 тижні) та карбоплатину (AUC=6) з сорафенібом (по 400 мг 2 рази/добу без перерви у застосуванні сорафенібу) призводило до збільшення експозиції сорафенібу на 35%, паклітакселу - на 29% та 6-ОН похідного паклітакселу – на 50%. Фармакокінетика карбоплатину залишалася незмінною. Клінічне значення цих змін невідоме.

 Одночасне застосування капецитабіну (по 750-1050 мг/м2 з 1 по 14 днів через кожний 21 день) та сорафенібу (по 200 або 400 мг 2 рази на добу без перерв у прийомі) не призводило до істотних змін в експозиції сорафенібу. Однак експозиція капецитабіну збільшувалася на 15-50%, а експозиція 5-фторурацилу (метаболіт капецитабіну) зростала на 0-52%. Клінічне значення цих змін невідоме.

 Одночасне застосування сорафенібу та доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21%. При одночасному призначенні сорафенібу та іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 надалі метаболізується за участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUCSN-38 на 67-120% та збільшення AUC іринотекану на 26-42%. Клінічне значення даних спостережень невідоме.

 Одночасне застосування доцетакселу (по 75 або 100 мг/м2 одноразово через кожний 21 день) та сорафенібу (200 або 400 мг 2 рази на добу з 2-го по 19-й день протягом 21-денного циклу) з 3-денними інтервалами до і після призначення доцетакселу супроводжується збільшенням AUC та Cmax доцетакселу відповідно на 36-80% та 16-32%. При цій комбінації необхідна обережність.

 Одночасне застосування неоміцину, несистемного антибактеріального препарату, що застосовується для ерадикації шлунково-кишкової флори, впливає на ентерогепатичну циркуляцію сорафенібу, що призводить до зниження експозиції сорафенібу. У здорових добровольців, які отримували протягом 5 днів неоміцин, середня біодоступність сорафенібу знижувалася до 54%. Клінічне значення цих даних невідоме. Вплив інших антибіотиків не вивчалося, але, ймовірно, залежатиме від здатності знижувати активність глюкуронідази.