Эрбитукс (Erbitux) 100мг №1

Власник реєстраційного посвідчення:

Мерк

Код ATX: L01FE01 (Цетуксімаб)

Активна речовина: цетуксимаб (cetuximab)

Лікарська форма

Ербітукс®

Р-р д/інф. 5 мг/1 мл: фл. 20мл або 500мл 1 шт.

Форма випуску, упаковка та склад препарату Ербітукс®

Розчин для інфузій прозорий або злегка опалесцентний від безбарвного до жовтуватого кольору.

1 мл, цетуксимаб 5 мг

Допоміжні речовини: натрію хлорид – 5.844 мг, гліцин – 7.507 мг, полісорбат 80 – 0.1 мг, лимонної кислоти моногідрат – 2.101 мг, натрію гідроксид 1M – до pH 5.5, вода д/і – до 1 мл.

20 мл - флакони безбарвного скла (1) - пачки картонні, з контролем першого розтину.

100 мл - флакони безбарвного скла (1) - пачки картонні, з контролем першого розтину.

Клініко-фармакологічна група: Протипухлинний препарат. Моноклональні антитіла

Фармако-терапевтична група: Протипухлинний засіб - антитіла моноклональні

Фармакологічна дія

Цетуксимаб є химерним моноклональним антитілом IgG1, що специфічно зв'язується з рецептором епідермального фактора росту (EGFR). Сигнальні шляхи EGFR залучені до контролю процесів виживання клітини, клітинного циклу, ангіогенезу, міграції клітин та клітинної інвазії/метастазування. Афінність зв'язування цетуксимабу з EGFR приблизно в 5-10 разів вища, ніж у ендогенних лігандів, що призводить до блокування функції останнього. Цетуксимаб індукує інтерналізацію EGFR, що може призвести до пригнічення функції рецептора. Цетуксимаб також сенсибілізує цитотоксичні імунні ефекторні клітини щодо експресуючих EGFR пухлинних клітин (антитіло-опосередкована клітинна цитотоксичність, ADCC).

Цетуксимаб не пов'язують з іншими рецепторами сімейства HER.

Білок, що є продуктом експресії протоонкогенів RAS (саркоми щурів), відіграє центральну роль передачі сигналу від EGFR. У пухлинах, що характеризуються активацією генів RAS за допомогою EGFR, відзначається підвищення проліферації, виживання клітин та продукції проангіогенних факторів.

RAS є одним із найчастіше активованих сімейств онкогенів в пухлинах людини. Мутації генів RAS, зокрема в екзонах 2, 3 та 4 генів KRAS та NRAS, призводять до конституційної активації білків RAS, яка не залежить від сигнального шляху EGFR.

В експериментах як in vitro, так і in vivo цетуксимаб пригнічує проліферацію та індукує апоптоз пухлинних клітин людини, що експресують EGFR. В експериментах in vitro цетуксимаб інгібує продукцію факторів ангіогенезу пухлинними клітинами та блокує міграцію клітин ендотелію. В експериментах in vivo цетуксимаб інгібує експресію ангіогенних факторів пухлинними клітинами та спричиняє зниження неоваскуляризації та метастазування пухлини.

Імуногенність

Продукція антихимерних антитіл людини (АХАЧ) є ефектом моноклональних химерних антитіл, властивих даному фармакотерапевтичному класу. В даний час дані про продукцію АХАЧ обмежені. В цілому, титри АХАЧ, що піддаються вимірюванню, виявляються у 3/4% включених у дослідження пацієнтів; у дослідженнях препарату при застосуванні за цільовим показанням це значення варіює від 0% до 9.6%. Остаточних даних про нейтралізуючий ефект АХАЧ щодо цетуксимабу в даний час не отримано. Продукція АХАЧ не корелює із частотою реакцій гіперчутливості, а також будь-яких інших небажаних ефектів цетуксимабу.

Фармакокінетика

В/в інфузії цетуксимабу продемонстрували дозозалежність параметрів фармакокінетики цетуксимабу при щотижневому введенні доз від 5 мг/м2 до 500 мг/м2 площі поверхні тіла.

Всмоктування та розподіл

При введенні цетуксимабу у вихідній дозі 400 мг/м2 площі поверхні тіла середній Vd цетуксимабу був приблизно еквівалентний області судин, що кровопостачають уражену ділянку (2.9 л/м2 у діапазоні від 1.5 л/м2 до 6.2 л/м2). Середнє значення Cmax цетуксимабу у плазмі склало 185 мкг/мл ± 55 мкг/мл.

Концентрації цетуксимабу в плазмі досягали стабільних значень на тижні 3 застосування препарату в режимі монотерапії. Значення Сmax цетуксимабу становило 155.8 мкг/мл на тижні 3 та 151.6 мкг/мл на тижні 8, при цьому середні значення мінімальної концентрації (Сmin) становили 41.3 мкг/мл та 55/4 мкг/мл відповідно.

У дослідженні комбінованого застосування препарату Ербітукс® з іринотеканом Сmin цетуксимабу відповідали 50.0 мкг/мл на тижні 12 та 49.4 мкг/мл - на тижні 36.

Метаболізм

Описано кілька шляхів, завдяки яким здійснюється метаболізм антитіл. Всі ці шляхи включають етап деградації антитіл до дрібніших молекул.

Виведення

Середнє значення кліренсу відповідало 0.022 л/год/м2 площі поверхні тіла. При введенні препарату в розрахунковій дозі цетуксимаб має тривалий T1/2 у діапазоні від 70 до 100 годин.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Фармакокінетичні властивості цетуксимабу не залежать від раси, статі, віку.

Фармакокінетика у дітей. У дослідженні I фази, до якого включалися діти (віком від 1 до 18 років) з рефрактерними солідними пухлинами, цетуксимаб вводився у комбінації з іринотеканом. Отримані значення параметрів фармакокінетики цетуксимабу порівняно з аналогічними у дорослих.

Ербітукс® метастатичний колоректальний рак (мКРР) з експресією EGFR та "диким" типом генів RAS у комбінації з хіміотерапією на основі іринотекану або тривалої інфузії фторурацил/кальцію фолінат з оксаліплатином;

метастатичний колоректальний рак (мКРР) з експресією EGFR та "диким" типом генів RAS як монотерапія у разі неефективності попередньої хіміотерапії на основі іринотекану та оксаліплатину, а також при непереносимості іринотекану;

місцево-поширений плоскоклітинний рак голови та шиї (ПРГШ) у комбінації з променевою терапією;

рецидивуючий та/або метастатичний плоскоклітинний рак голови та шиї (ПРГШ) у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини;

рецидивуючий та/або метастатичний плоскоклітинний рак голови та шиї (ПРГШ) як монотерапія при неефективності попередньої хіміотерапії на основі препаратів платини.

Режим дозування

Терапію препаратом Ербітукс® необхідно проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Під час інфузії та протягом не менше 1 години після її закінчення необхідний ретельний моніторинг стану пацієнта. Має бути підготовлене обладнання для проведення реанімаційних заходів.

Перед першою інфузією необхідно проведення премедикації антигістамінними препаратами та кортикостероїдами. Премедикацію рекомендується проводити перед усіма наступними інфузіями.

При всіх показаннях Ербітукс вводиться 1 раз на тиждень у початковій дозі 400 мг/м2 площі поверхні тіла (перша інфузія) у вигляді 120-хвилинної інфузії. Усі наступні щотижневі інфузії проводяться в дозі 250 мг/м2 площі поверхні тіла за рекомендованою тривалістю інфузії 60 хв. Швидкість інфузії має перевищувати 10 мг/мин.

Колоректальний рак

У пацієнтів з мКРР препарат Ербітукс застосовується в комбінації з хіміотерапією або в режимі монотерапії.

Перед першим застосуванням препарату Ербітукс слід визначити статус мутацій генів RAS (KRAS і NRAS). Дане дослідження має проводитися в лабораторії, що має досвід проведення таких тестів, з використанням валідованих методів визначення статусу мутацій генів KRAS та NRAS в екзонах 2, 3 та 4.

При комбінованій терапії слід дотримуватися рекомендацій щодо модифікації доз хіміотерапевтичних препаратів, що спільно призначаються, наведених в інструкціях щодо їх застосування. У будь-якому випадку, ці препарати не повинні вводитися раніше, ніж через 1 годину після закінчення інфузії препарату Ербітукс.

Терапію препаратом Ербітукс рекомендується продовжувати до появи ознак прогресування захворювання.

Плоскоклітинний рак голови та шиї

У пацієнтів з місцево-поширеним ПРГШ препарат Ербітукс® застосовується разом із променевою терапією. Рекомендується розпочинати лікування препаратом Ербітукс за 7 днів до початку променевої терапії та продовжувати його до закінчення променевої терапії.

У пацієнтів з рецидивуючим та/або метастатичним ПРГШ препарат Ербітукс® застосовується в комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини. Препарат Ербітукс® використовується як підтримуюча терапія до появи ознак прогресування захворювання.

Хіміотерапевтичні препарати не повинні вводитись раніше, ніж через 1 годину після закінчення інфузії препарату Ербітукс.

У пацієнтів з рецидивуючим та/або метастатичним ПРГШ, у яких хіміотерапія не дала результатів, препарат Ербітукс® застосовується в режимі монотерапії. Терапію препаратом Ербітукс рекомендується продовжувати до появи ознак прогресування захворювання.

Рекомендації щодо корекції режиму дозування

При розвитку тяжкої шкірної реакції (3 або 4 ступені за шкалою токсичності Національного інституту раку США) застосування препарату Ербітукс необхідно перервати. Лікування може бути відновлено після вирішення реакції рівня, відповідного 2 ступеня. Якщо важка шкірна реакція виникла вперше, лікування можна продовжити у попередній дозі. У разі повторного розвитку тяжкої шкірної реакції препарат Ербітукс знову повинен бути тимчасово відмінений. Лікування може бути відновлено тільки в зниженій дозі (200 мг/м2 після другої реакції і 150 мг/м2 після третьої реакції) після дозволу реакції до рівня, відповідного 2 ступеня

Якщо важка шкірна реакція виникла вчетверте або не вирішилася до рівня, що відповідає 2 ступеню, на фоні перерви в лікуванні, подальше застосування препарату Ербітукс протипоказане.

Рекомендації щодо приготування інфузійного розчину та способів введення

Препарат Ербітукс® 5 мг/мл вводиться внутрішньовенно за допомогою інфузіонної помпи, гравітаційної крапельної системи або шприцевої помпи. Препарат Ербітукс сумісний тільки зі стерильним 0.9% розчином натрію хлориду. Препарат Ербітукс не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Для інфузії слід використовувати окрему інфузійну систему, наприкінці інфузії слід промити систему стерильним 0.9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій.

Ербітукс® 5 мг/мл сумісний з:

поліетиленовими (ПЕ), етилвінілацетатними (ЕВА) або полівінілхлоридними (ПВХ) пакетами для інфузійних розчинів;

поліетиленовими (ПЕ), поліуретановими (ПУ), етилвінілацетатними (ЕВА), полівінілхлоридними (ПВХ) або поліолефіновими (ПТП) інфузійними системами;

поліпропіленовими (ПП) шприцами для шприцевої помпи.

Необхідно бути обережними, забезпечуючи асептичні умови при приготуванні розчину для інфузій.

Ербітукс® 5 мг/мл слід розводити в такий спосіб.

Для введення в систему з інфузійною помпою або гравітаційною крапельною системою (у стерильному розчині 0.9% хлориду натрію): візьміть пакет зі стерильним розчином 0.9% натрію хлориду для інфузійних розчинів відповідного об'єму. Розрахуйте необхідний обсяг препарату Ербітукс. Видаліть за допомогою стерильного шприца та відповідної голки зайвий об'єм розчину натрію хлориду з пакета. Візьміть відповідний стерильний шприц та приєднайте відповідну голку. Наберіть необхідний об'єм препарату Ербітукс з флакона і перенесіть у пакет для інфузійних розчинів. Повторіть цю процедуру до розрахункового обсягу препарату. Підключіть інфузійну систему та заповніть її розведеним препаратом Ербітукс перед початком інфузії. Для застосування препарату використовуйте гравітаційну краплинну систему або інфузійну помпу. Встановіть та контролюйте швидкість інфузії відповідно до рекомендацій, описаних вище.

Для введення в систему з інфузійною помпою або гравітаційною крапельною системою (без розведення) розрахуйте необхідний об'єм препарату Ербітукс®. Візьміть відповідний стерильний шприц (об'ємом не менше 50 мл) та приєднайте до нього відповідну голку. Наберіть необхідний обсяг препарату Ербітукс з флакона. Перенесіть набраний об'єм препарату Ербітукс у стерильний вакуумний контейнер або пакет для інфузійних розчинів. Повторіть цю процедуру до розрахункового обсягу препарату. Приєднайте інфузійну систему та заповніть її препаратом Ербітукс перед початком інфузії. Для застосування препарату використовуйте гравітаційну краплинну систему або інфузійну помпу. Встановіть та контролюйте швидкість інфузії відповідно до рекомендацій, описаних вище.

Для введення в систему із шприцевою помпою: розрахуйте необхідний об'єм препарату Ербітукс. Візьміть відповідний стерильний шприц і приєднайте до нього відповідну голку. Наберіть необхідний обсяг препарату Ербітукс з флакона. Від'єднайте голку та вставте шприц у шприцеву помпу. Підключіть інфузійну систему до шприца, встановіть та контролюйте швидкість введення відповідно до рекомендацій. Перед початком інфузії заповніть інфузійну систему препаратом Ербітукс або стерильним 0.9% розчином натрію хлориду. При необхідності повторіть цю процедуру до досягнення розрахункового обсягу.

Хімічна та фізична стабільність препарату Ербітукс у процесі його використання була продемонстрована протягом 48 годин при температурі 25°С, якщо розчин готують як описано вище.

Препарат Ербітукс не містить антибактеріальних консервантів або бактеріостатичних речовин, тому при поводженні з ним і при підготовці інфузії слід суворо дотримуватися правил асептики. Рекомендовано використовувати препарат безпосередньо після розкриття флакона. Якщо розчин не використовується негайно, відповідальність за його зберігання та подальше використання несе користувач. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8°С.

Побічна дія

Основними небажаними ефектами цетуксимабу є шкірні реакції, які спостерігаються у >80% пацієнтів; гіпомагніємія, що спостерігається у >10% пацієнтів; та інфузійні реакції легкого або середнього ступеня вираженості у >10% пацієнтів, вираженого ступеня - у >1% пацієнтів.

Нижче наведено перелік небажаних явищ, що спостерігаються при застосуванні препарату Ербітукс. Для позначення частоти небажаних явищ використовується наступна класифікація: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не може бути оцінена на підставі наявних даних).

З боку нервової системи: часто – головний біль; нечасто – асептичний менінгіт.

З боку органу зору: часто кон'юнктивіт; іноді – блефарит, кератит (в т.ч. виразковий).

З боку дихальної системи: нечасто – легенева емболія; рідко – інтерстиційна хвороба легень.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея, нудота, блювання.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто – підвищення активності АСТ, АЛТ, ЛФ.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – шкірні реакції. Шкірні реакції можуть розвиватися більш ніж у 80% пацієнтів (головним чином, акнеподібний висип та/або менш часто свербіж шкіри, сухість шкіри, лущення, гіпертрихоз або ураження нігтів, наприклад, пароніхія). Приблизно 15% шкірних реакцій мають виражений характер, у поодиноких випадках розвивається некроз. Більшість шкірних реакцій розвиваються протягом перших трьох тижнів терапії і зазвичай вирішуються без наслідків після відміни препарату при дотриманні рекомендацій щодо коригування режиму дозування. Дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз. Частота невідома - суперінфекція шкірних уражень (ураження шкіри, індуковані застосуванням препарату, можуть призвести до розвитку суперінфекцій, які можуть викликати запалення підшкірної жирової клітковини, пику або призводити до потенційно смертельно небезпечних ускладнень, таких як стафілококовий токсичний епідермальний синдром, некротичний).

З боку обміну речовин: дуже часто – гіпомагніємія; часто – дегідратація, в т.ч. в результаті діареї або мукозиту, гіпокальціємії, анорексія, яка може призводити до зниження маси тіла.

З боку судин: нечасто – тромбоз глибоких вен.

Загальні розлади та порушення, пов'язані з введенням препарату: дуже часто – інфузійно-залежні реакції легкі та середнього ступеня тяжкості (див. розділ "Особливі вказівки"), мукозити, в деяких випадках тяжкі. Мукозити можуть призвести до носової кровотечі. Часто - важкі інфузійно-залежні реакції, які в деяких випадках можуть призводити до летального результату (див. розділ "Особливі вказівки"), стомлюваність.

Комбінована терапія

При застосуванні цетуксимабу у комбінації з хіміопрепаратами необхідно також вивчити інструкцію щодо застосування цих препаратів.

При застосуванні цетуксимабу в комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини можливе підвищення частоти вираженої лейкопенії або вираженої нейтропенії та, у зв'язку з цим, підвищення частоти інфекційних ускладнень, таких як фебрильна нейтропенія, пневмонія та сепсис порівняно з монотерапією на основі препаратів платини.

При застосуванні цетуксимабу у поєднанні з фторпіримідинами відзначалося підвищення частоти ішемії міокарда, в т.ч. інфаркту міокарда та застійної серцевої недостатності, а також долонно-підошовного синдрому (долонно-підошовної еритродизестезії) порівняно з монотерапією фторпіримідинами.

При застосуванні цетуксимабу в комбінації з місцевою променевою терапією на ділянку голови та шиї відзначався розвиток додаткових небажаних ефектів, типових для променевої терапії, таких як мукозит, променевий дерматит, дисфагія або лейкопенія, що переважно виявляється у вигляді лімфоцитопенії. В рамках рандомізованого контрольованого клінічного дослідження, до якого було включено 424 пацієнти, частота вираженого гострого променевого дерматиту та мукозиту, а також відстрочених небажаних ефектів променевої терапії, була дещо вищою у пацієнтів, які отримували променеву терапію в комбінації з цетуксимабом, ніж у отримуваних .

Протипоказання до застосування

виражена (3 або 4 ступені за шкалою токсичності Національного інституту раку США); гіперчутливість до цетуксимабу;

вагітність;

період годування груддю;

дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені);

застосування препарату Ербітукс у комбінації з оксаліплатин-вмісною терапією у пацієнтів з мКРР з мутантним типом генів RAS або з невідомим статусом генів RAS.

Перед початком комбінованої терапії необхідно оцінити протипоказання до застосування супутніх хіміопрепаратів та променевої терапії.

З обережністю

При порушеннях функції печінки та/або нирок, пригніченні кістковомозкового кровотворення, серцево-легеневих захворюваннях в анамнезі, в літньому віці.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

EGFR залучений до процесу ембріонального розвитку. Обмежені спостереження тварин свідчать про проникнення цетуксимабу та інших антитіл класу IgG1 через плацентарний бар'єр. Тератогенна дія препарату не виявлена. Однак спостерігалося дозозалежне збільшення частоти викиднів. Дані щодо застосування препарату у період вагітності у людини обмежені, тому застосування препарату Ербітукс у період вагітності протипоказане.

Грудне вигодовування в період лікування препаратом Ербітукс і протягом 2 місяців після введення останньої дози препарату протипоказане, тому що невідомо чи проникає цетуксимаб у грудне молоко.

Застосування при порушеннях функції печінки

З обережністю слід застосовувати препарат у разі порушення функції печінки.

Застосування при порушеннях функції нирок

З обережністю слід застосовувати препарат у разі порушення функції нирок.

Застосування у дітей

Протипоказано застосування у дітей та підлітків віком до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені).

Застосування у пацієнтів похилого вікуЗ обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів похилого віку.

особливі вказівки

Інфузійно-залежні, у т.ч. анафілактичні реакції

Часто можуть виникати тяжкі інфузійні, в т.ч. анафілактичні реакції. У деяких випадках ці реакції можуть призводити до смерті.

При розвитку тяжкої інфузійно-залежної реакції необхідне негайне та остаточне відміна препарату Ербітукс® та проведення невідкладної терапії при необхідності.

Деякі з цих реакцій можуть мати анафілактичну або анафілактоїдну природу або бути синдромом вивільнення цитокінів (CRS). Симптоми можуть виникати під час першої інфузії та протягом кількох годин після неї або при виконанні наступних інфузій. Рекомендується попередити пацієнтів про можливість інфузійних реакцій з відстроченим початком та проінструктувати їх про необхідність зв'язатися з лікарем у разі розвитку симптомів або ознак інфузійних реакцій. Симптоми можуть включати бронхоспазм, кропив'янку, підвищення або зниження артеріального тиску, втрату свідомості або шок. У поодиноких випадках спостерігаються напади стенокардії, інфаркт міокарда та зупинка серця.

Анафілактичні реакції можуть розвиватися вже протягом декількох хвилин після початку інфузії, наприклад, у зв'язку з антитілами IgE, які вже є у пацієнта, перехресно реагують з цетуксимабом. Ці реакції зазвичай супроводжуються бронхоспазмом та кропив'янкою. Вони можуть виникати, незважаючи на проведення премедикації. Ризик анафілактичних реакцій значно підвищується у пацієнтів з алергією до червоного м'яса або укусів кліщів в анамнезі, або з позитивними результатами аналізу на наявність антитіл IgE до цетуксимабу (α-1-3-галактозу). У таких пацієнтів цетуксимаб слід застосовувати лише після ретельної оцінки відношення очікуваної користі до можливого ризику, зокрема. можливості використання альтернативних методів лікування та під ретельним наглядом добре навченого персоналу та за наявності готового до використання реанімаційного обладнання.

Першу дозу слід вводити повільно; швидкість інфузії має перевищувати 5 мг/мин. Ретельний моніторинг показників життєво важливих функцій слід проводити не менше двох годин. Якщо при першій дозі інфузійні реакції виникнуть протягом перших 15 хвилин, інфузію слід припинити. Перед виконанням наступ