Тарцева (Tarceva)

Власник реєстраційного посвідчення:

F.Hoffmann-La Roche, Ltd (Швейцарія)

Вироблено:

Kremers Urban Pharmaceuticals, Inc.(США) абоF.Hoffmann-La Roche, Ltd(Швейцарія) абоRoche, S.p.A.(Італія)

Код ATX: L01EB02(ерлотиніб)

Активна речовина: ерлотиніб (ерлотиніб)

Лікарські форми

Форма випуску, упаковка та склад препарату Тарцева®

Пігулки, покриті плівковою оболонкою білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, круглі, двоопуклі, на одній стороні таблетки напис "TARCEVA 25" оранжевого кольору та оригінальний логотип; Розміри: діаметр 6.3-6.7 мм, товщина 3.0-3.6 мм.

Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 27.43 мг, целюлоза мікрокристалічна - 35 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію - 8 мг, натрію лаурилсульфат - 1 мг, магнію стеарат - 1.25 мг.

Склад оболонки: 3-5 мг (гіпромелоза, гіпролоза, макрогол 400, титану діоксид (Е171)); допускається використання готової суміші Opadry White Y-5-7068.

Склад жовтого чорнила для нанесення напису на таблетці: шеллак, модифікований в денатурованому етанолі (спирті метильованому) 74 ОР, барвник заліза оксид жовтий (Е172), бутанол, ізопропанол, пропіленгліколь, вода очищена, етанол денатурований (спирт метильований) 74 ОР; допускається використання готового чорнила Opacode Yellow S-1-22970.

10 шт. - блістери із ПВХ/Al (3) - пачки картонні.

Пігулки, покриті плівковою оболонкою білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, круглі, двоопуклі, на одній стороні таблетки напис "TARCEVA 100" сірого кольору та оригінальний логотип; Розміри: діаметр 8.7-9.1 мм, товщина 4.4-5.4 мм.

Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 69.21 мг, мікрокристалічна целюлоза - 88.5 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію - 24 мг, натрію лаурилсульфат - 3 мг, магнію стеарат - 6 мг.

Склад оболонки: 9-15 мг (гіпромелоза, гіпролоза, макрогол 400, титану діоксид (Е171)); допускається використання готової суміші Opadry White Y-5-7068.

Склад сірого чорнила для нанесення напису на таблетці: шеллак, модифікований в етанолі денатурованому (спирті метильованому) 74 ОР, титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид чорний (Е172), барвник заліза оксид жовтий (Е172), бутанол, ізопропанол, пропіленгліколь, вода очищена, 74 ОР, аміаку розчин концентрований; допускається використання готового чорнила Opacode Grey S-1-27645.

10 шт. - блістери із ПВХ/Аl (3) - пачки картонні.

Пігулки, покриті плівковою оболонкою білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, круглі, двоопуклі, на одній стороні таблетки напис "TARCEVA 150" коричневого кольору та оригінальний логотип; Розміри: діаметр 10.3-10.7 мм, товщина 4.9-5.9 мм.

Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 103.82 мг, целюлоза мікрокристалічна - 132.75 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію - 36 мг, натрію лаурилсульфат - 4.5 мг, стеарат магнію - 9 мг.

Склад оболонки: 13.5-22.5 мг (гіпромелоза, гіпролоза, макрогол 400, титану діоксид (Е171)); допускається використання готової суміші Opadry White Y-5-7068.

Склад коричневого чорнила для нанесення напису на таблетці: шеллак, модифікований в денатурованому етанолі (спирті метильованому) 74 ОР, барвник заліза оксид червоний (Е172), бутанол, ізопропанол, пропіленгліколь, вода очищена, етанол денатурований (спирт метильований) 74 ОР, аміаку розчин концентрований; допускається використання готового чорнила Opacode Brown S-1-26604.

10 шт. - блістери із ПВХ/Al (3) - пачки картонні.

Клініко-фармакологічна група: Протипухлиннийпрепарат. Інгібітор протеїнкінази

Фармако-терапевтична група: Протипухлинний засіб, інгібітор протеїнтирозинкінази

Фармакологічна дія

Ерлотиніб потужно інгібує внутрішньоклітинне фосфорилювання рецептора епідермального фактора росту HER1 / EGFR (HER1 = рецептор епідермального фактора росту людини типу 1 / EGFR = рецептор епідермального фактора росту). Експресія HER1/EGFR спостерігається на поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях пригнічення фосфотирозину EGFR гальмує зростання ліній пухлинних клітин та/або призводить до їх загибелі.

Мутації EGFR можуть призвести до постійної активації проліферативних та антиапоптотичних сигнальних шляхів у клітині. Висока ефективність ерлотинібу щодо блокування EGFR-залежних сигнальних шляхів в пухлинах, що несуть мутацію EGFR, обумовлена ​​міцним зв'язуванням ерлотинібу з АТФ-зв'язувальною ділянкою мутованого кіназного домену EGFR. При цьому блокується каскад сигнальних реакцій, внаслідок чого пригнічується проліферація клітин та запускається внутрішній шлях загибелі клітин.

Фармакокінетика

Експозиція

Після внутрішнього прийому 150 мг ерлотинібу в рівноважному стані медіана Cмакс ерлотинібу у плазмі 1.995 нг/мл. Перед прийомом наступної дози через 24 години медіана Cхв ерлотинібу у плазмі 1.238 нг/мл. Медіана AUC у міждозовому інтервалі при досягненні рівноважної концентрації становить 41.3 мкг/год × мл.

Всмоктування

Ерлотиніб добре всмоктується після прийому внутрішньо. Має тривалу фазу всмоктування, а середнє TCмакс у плазмі становить 4 год. Згідно з даними дослідження на здорових добровольцях біодоступність ерлотинібу – 59%, прийом їжі може збільшувати його біодоступність.

Після всмоктування в крові ерлотиніб на 95% знаходиться у зв'язаному стані, в першу чергу з білками плазми (альбумін та альфа1-кислий глікопротеїн). Вільна фракція становить приблизно 5%.

Розподіл

Здається Vd- 232 л із розподілом у тканину пухлини. У зразках пухлинної тканини людини на 9 день лікування ерлотинібом у дозі 150 мг/добу середня концентрація ерлотинібу дорівнює 1185 нг/г, що становить 63% від Смакс у плазмі у рівноважному стані. Концентрація основних активних метаболітів у тканині пухлини 160 нг/г, що відповідає 113% Cмакс у плазмі у рівноважному стані. Дослідження з вивчення розподілу у тканинах міченого14З ерлотинібу після перорального прийому у безтимусних мишей з мутацією гена nude з НТ5 пухлинним ксенотрансплантатом (з використанням загальної ауторадіографії) продемонстрували швидкий і інтенсивний розподіл у тканинах. Cмаксу тканині склала близько 73% концентрації ерлотинібу, TCмаксв тканинах - 1 год

метаболізм

Ерлотиніб метаболізується ізоферментами системи цитохрому Р450 головним чином за участю ізоферменту CYP3A4 та меншою мірою CYP1A2.

Позапечінковий метаболізм за допомогою ізоферменту CYP3A4 у кишечнику, ізоферменту CYP1A1 у легенях, ізоферменту CYP1B1 у тканині пухлини забезпечує метаболічний кліренс ерлотинібу. Дослідження in vitro свідчать, що 80-95% ерлотинібу метаболізується за участю ізоферменту CYP3A4.

Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-деметилювання одного з бічних або обох ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з наступним гідролізом до арилкарбонової кислоти; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової частини молекули. Основні метаболіти утворюються в результаті O-деметилювання одного з бічних ланцюгів і мають активність, порівнянну з ерлотинібом у доклінічних дослідженнях in vitro і на моделях пухлин in vivo. Вони присутні в плазмі в концентраціях, які становлять <10% концентрації ерлотинібу, їхня фармакокінетика аналогічна фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення

Метаболіти та слідові кількості ерлотинібу виводяться переважно з жовчю (>90%), нирками виводиться невелика кількість перорально введеної дози.

Кліренс

При монотерапії препаратом Тарцева® середній кліренс 4.47 л/год, а середній T1/236.2 год. Отже, очікується, що Cssбуде досягнуто на 7-8 день. Значного зв'язку між кліренсом, віком, масою тіла, статтю та расою хворого не виявлено.

Фармакокінетика ерлотинібу залежала від таких показників: концентрації загального білірубіну, альфа1-кислого глікопротеїну та куріння в даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу відмічено при підвищенні концентрації загального білірубіну та альфа1-кислого глікопротеїну, а його підвищення – у курців.

Одночасне застосування гемцитабіну не впливало на кліренс ерлотинібу.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Спеціальних досліджень у дітей та літніх пацієнтів не проводили.

Порушення функцій печінки

Ерлотиніб переважно виводиться з жовчю. Експозиція ерлотинібу однакова у пацієнтів із середнім ступенем порушення печінкової функції (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) та у пацієнтів без порушення функції печінки, в т.ч. та у пацієнтів з первинним осередком пухлини в печінці або з метастазами до печінки.

Порушення функції нирок