Активні речовини
софосбувір (sofosbuvir)
ледіпасвір (ledipasvir)
Лікарська форма
Таб., покр. плівковою оболонкою, 90 мг+400 мг: 28 шт.
Форма випуску, упаковка та склад препарату Ледіфос®
1 таб.
ледіпасвір 90 мг
софосбувір 400 мг
Клініко-фармакологічна група: Противірусний препарат, активний щодо вірусу гепатиту C
Фармако-терапевтична група: Противірусний засіб
Фармакологічна дія
Комбінований противірусний засіб.
Ледіпасвір є інгібітором вірусу гепатиту С (ВГС), який впливає на неструктурний 5А (NSSА) протеїн ВГС, необхідний для реплікації РНК та формування віріонів ВГС. Біохімічне підтвердження інгібування NSSА ледіпасвіром в даний час не є можливим, оскільки NSSА не має ферментативної функції. Вибіркові дослідження резистентності та перехресної резистентності in vitro показують, що механізм дії ледіпасвіру – це вплив на NSSА.
Софосбувір є пангенотипним інгібітором РНК-залежної РНК-полімерази ВГС NSSB, необхідної для реплікації вірусу. Софосбувір - це нуклеотидні проліки, які в результаті внутрішньоклітинного метаболізму перетворюються на фармакологічно активний трифосфат (GS-461203), аналог уридину, який вбудовується в РНК вірусу гепатиту С за допомогою NSSВ-полімерази і діє як термінатор ланцюга. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК та РНК-полімераз людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.
Фармакокінетика
Після прийому внутрішньо комбінації ледіпасвір/софосбувір пацієнтами, інфікованими ВГС, середня Cmax ледіпасвіру в плазмі крові спостерігалася через 4 години після прийому. Софосбувір швидко всмоктувався, і його середня Cmax у плазмі крові спостерігалася приблизно через 1 годину після прийому. Середня Cmax GS-331007 у плазмі крові спостерігалася через 4 години після прийому.
За результатами популяційних фармакокінетичних досліджень у пацієнтів, інфікованих ВГС, у рівноважному стані значення AUC0-24 ледіпасвіру (n=2113), софосбувіру (n=1542) та GS-331007 (n=2113) були 7290 н×г3 ×гч/мл та 12000 н×гч/мл відповідно. У рівноважному стані Cmax ледіпасвіру, софозбувіру та GS-331007 склали 323 нг/мл, 618 нг/мл та 707 нг/мл відповідно. AUC0-24 та Cmax софосбувіру та GS-331007 збігалися у дорослих здорових добровольців та у пацієнтів, інфікованих ВГС. Показники AUC0-24 та Cmax ледіпасвіру були на 24% та 32% нижчими у пацієнтів, інфікованих ВГС, ніж у здорових добровольців (n=191). У діапазоні доз від 3 мг до 100 мг значення AUC ледіпасвіру пропорційні прийнятій дозі. Значення AUC софосбувіру та GS-331007 приблизно пропорційні прийнятій дозі в діапазоні доз від 200 мг до 400 мг.
Зв'язування ледіпасвіру з білками плазми крові людини становить >99.8%. Після одноразового прийому дози 90 мг [14С]-ледіпасвіру здоровими добровольцями коефіцієнт співвідношення [14С]-радіоактивності крові та плазми був у діапазоні від 0.51 до 0.66.
Зв'язування софосбувіру з білками плазми крові людини становить 61-65%. Зв'язування відбувається незалежно від концентрації лікарського засобу в діапазоні від 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Зв'язування 08-331007 із білками плазми крові людини мінімальне. Після одноразового прийому дози 400 мг [14С]-софосбувір здоровими добровольцями, коефіцієнт співвідношення [14С]-радіоактивності крові та плазми становив приблизно 0.7.
Спостерігався повільний окисний метаболізм, механізм якого невідомий. Після одноразового прийому 90 мг [14С]-ледіпасвіру системна експозиція була майже повністю пов'язана з ледіпасвіром у незміненому вигляді (>98%). У калі ледіпасвір переважно визначається в незміненому вигляді.
Софосбувір метаболізується переважно у печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналогу трифосфату GS-461203. Активний метаболіт виділено не було. Метаболічний шлях активації включає послідовний гідроліз ефіру карбонової кислоти, який каталізується катепсином А людини або карбоксилестеразою 1, і розщеплення фосфорамідату нутеотид-зв'язуючим білком 1 з гістидиновими тріадами з подальшим фосфорилюванням в процесі біосинтезу. Дефосфорилювання призводить до утворення нуклеозидного метаболіту GS-331007, який не піддається ефективному рефосфорилуванню, не має дії проти ВГС in vitro. У комбінації ледіпасвір/софосбувір частка 08-331007 становить приблизно 85% загальної системної експозиції препарату.
Після одноразового прийому внутрішньо [14С]-ледіпасвіру в дозі 90 мг середня величина загального виведення дози [14С]-радіоактивного компонента з калом і сечею становила 87%, при цьому більша частина містилася в калі (86%). 70% ледіпасвіру виводилася з калом у незміненому вигляді, а на окисний метаболіт М19 припадало 2.2% дози. Ці дані свідчать про те, що екскреція незміненого ледіпасвіру з жовчю є основним шляхом виведення, а ниркова екскреція – вторинною (приблизно 1%). Середній T1/2 ледіпасвіра у здорових добровольців після прийому комбінації ледіпасвір/софосбувір натще становив 47 год
Після одноразового прийому внутрішньо [14С]-софосбувіру в дозі 400 мг середня величина загального виведення дози становила більше 92%, з якої приблизно 80%, 14% і 2.5% виводилося з сечею, калом і повітрям, що видихається відповідно. Більшу частину софосбувіру, що виводиться із сечею, становив метаболіт GS-331007 (78%) і лише 3.5% виводилося з незміненому вигляді. Ці дані показують, що нирковий механізм є основним шляхом виведення GS-331007, а більшість його виводиться в результаті активної секреції. Середній T1/2 софосбувіру та GS-331007 після прийому комбінації ледіпасвір/софозбувір склав 0.5 та 27 год відповідно.
Показання до активних речовин препарату Ледіфос®
Лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у дорослих та підлітків віком від 12 до 18 років.
Режим дозування
Спосіб застосування та режим дозування конкретного препарату залежить від його форми випуску та інших факторів. Оптимальний режим дозування визначає лікар. Слід суворо дотримуватися відповідності лікарської форми конкретного препарату, що використовується, показанням до застосування та режиму дозування.
Приймають внутрішньо у фіксованій комбінації 1 раз на добу за спеціальною схемою.
Побічна дія
З боку нервової системи: дуже часто – головний біль.
З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – висип; частота невідома – ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона.
З боку серцево-судинної системи: спостерігалися випадки тяжкої брадикардії та блокади серця при прийомі цієї комбінації у поєднанні з аміодароном та/або іншими препаратами, які знижують частоту серцевих скорочень.
Загальні реакції: дуже часто – втома.
Протипоказання до застосування
Підвищена чутливість до ледіпасвіру та софосбувіру; вагітність, період грудного вигодовування; дитячий вік до 12 років; спільне застосування у розувастатиному; у пацієнтів, які отримують потужні індуктори Р-глікопротеїну в кишечнику (рифампіцин, рифабутин, звіробій продірявлений, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн); спільне застосування з препаратами, що містять софосбувір.
З обережністю
У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості (рСКФ <30 мл/хв/1.73 м2) або термінальною стадією ниркової недостатності, коли необхідне проведення гемодіалізу; одночасно з аміодароном, дигоксином, з комбінаціями атазанавір/ритонавір, дарунавір/ритонавір або лопінавір/ритонавір, що використовуються в поєднанні з тенофовіру дизопроксилу фумаратом; застосування з комбінацією елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовіру. Не рекомендується застосовувати з помірними індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (в т.ч. з окскарбазепіном, рифапентином, типранавіром, посиленим ритонавіром).
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Протипоказане застосування при вагітності та в період грудного вигодовування.
Застосування при порушеннях функції печінки
Застосовується при захворюваннях печінки за показаннями.
Застосування при порушеннях функції нирок
З обережністю застосовувати у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості (рСКФ <30 мл/хв/1.73 м2) або термінальною стадією ниркової недостатності.
Застосування у дітей
Протипоказане застосування у дітей віком до 12 років.
Застосування у пацієнтів похилого віку
У пацієнтів похилого віку не потрібна корекція дози.
особливі вказівки
У пацієнтів, які отримують цю комбінацію, аміодарон можна застосовувати лише у випадку, якщо інші альтернативні антиаритмічні препарати погано переносяться або протипоказані. Якщо супутній прийом аміодарону вважається необхідним, рекомендується проводити ретельний моніторинг пацієнтів, які починають прийом комбінації ледіпасвір/софосбувір. Пацієнти, які перебувають у групі високого ризику виникнення брадіаритмії, повинні перебувати під безперервним моніторингом протягом 48 годин у належних клінічних умовах. Зважаючи на тривалий період напіввиведення аміодарону, відповідний моніторинг також повинен здійснюватися для пацієнтів, які припинили прийом аміодарону протягом останніх кількох місяців і повинні розпочати прийом комбінації ледіпасвір/софосбувір. Всіх пацієнтів, які приймають комбінацію ледіпасвір/софосбувір у поєднанні з аміодароном, незалежно від прийому інших препаратів, що знижують частоту серцевих скорочень, слід також попередити про симптоми брадикардії та блокади серця та порекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі їх виникнення.
Після початку лікування ХГС противірусними препаратами прямої дії у пацієнтів з цукровим діабетом може покращитись контроль концентрації глюкози в крові, що потенційно може призводити до розвитку гіпоглікемії. Необхідно ретельно контролювати концентрацію глюкози в крові у пацієнтів із цукровим діабетом після початку лікування противірусними препаратами прямої дії, особливо протягом перших 3 місяців, та за необхідності коригувати дозу препаратів для лікування цукрового діабету. Лікар, який веде пацієнта з цукровим діабетому, повинен бути поінформований, що пацієнт розпочав лікування противірусними препаратами прямої дії.
Під час або після прийому противірусних препаратів прямої дії повідомлялося про випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі з яких призвели до смерті. Скринінг на виявлення ВГВ повинен проводитись для всіх пацієнтів перед початком лікування. Пацієнти, що мають супутню коінфекцію ВГС/ВГВ мають ризик реактивації ВГВ. тому їх стан слід відстежувати та контролювати відповідно до діючих клінічних посібників.
У пацієнтів з неефективністю попереднього лікування ледіпасвіром/софосбувіром, у більшості випадків спостерігалися мутації вірусу, що асоціюються з його резистентністю до інгібіторів NS5А, які суттєво знижували сприйнятливість до ледіпасвіру. Обмежені дані свідчать, що під час довгострокового подальшого спостереження такі мутації NS5А не повертаються до вихідного стану. На даний час немає даних, що підтверджують ефективність повторного лікування пацієнтів з неефективністю попереднього лікування ледіпасвіром/софосбувіром за допомогою схеми лікування, що містить інгібітор NS5А. Також нині немає даних, що підтверджують ефективність інгібіторів протеази NS3/4А у пацієнтів, які продемонстрували відсутність результатів попереднього лікування терапією, що містить інгібітор протеази NS3/4А. Тому такі пацієнти можуть покладатися інші класи препаратів на лікування інфекції, викликаної ВГС. Отже, необхідно розглядати можливість тривалішого лікування пацієнтів з невизначеними наступними варіантами для повторного лікування.
Дані щодо безпеки застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (рСКФ <30 мл/хв/1.73 м2) або з термінальною стадією ниркової недостатності, коли необхідне проведення діалізу, обмежені. Цю комбінацію можна застосовувати у цих груп пацієнтів (корекція дози при цьому не потрібна) у тих випадках, коли інші можливі варіанти терапії недоступні.
Ефективність застосування ледіпасвіру/софосбувіру у пацієнтів, інфікованих ВГС - генотипів 5 та 6, з декомпенсованим цирозом та/або тих, хто чекає або переніс трансплантацію печінки, не вивчена. При прийнятті рішення щодо прийому цієї комбінації слід керуватися оцінкою потенційних ризиків та користі для кожного пацієнта.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами
Пацієнтам необхідно повідомляти, що при застосуванні цієї комбінації можливі почуття втоми та головний біль.
Лікарська взаємодія
Цю комбінацію не слід застосовувати одночасно з монопрепаратами, що містять один із компонентів.
Ледіпасвір є in vitro інгібітором переносника Р-глікопротеїну і білка резистентності раку молочної залози (ВСRР), тому він може посилювати всмоктування в кишечнику спільно введених субстратів зазначених переносників.
Лікарські препарати, що є сильними індукторами Р-глікопротеїну (рифампіцин, рифабутин, звіробій продірявлений, карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн), здатні значно знизити концентрацію ледіпасвіру та софосбувіру в плазмі, що призводить до зниження застосування з цією комбінацією.
Лікарські препарати, які є помірними індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (наприклад, окскарбазепін), можуть викликати зниження концентрації ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі та послаблювати терапевтичну дію даної комбінації. Спільне застосування цієї комбінації з такими препаратами не рекомендується.
Одночасне застосування з лікарськими препаратами, що інгібують Р-глікопротеїн та/або ВСRР, здатне збільшувати концентрацію ледіпасвіру та софозбувіру в плазмі, при цьому концентрація GS-331007 (який не є субстратом Р-глікопротеїну та ВСRР) у плазмі не збільшується. Цю комбінацію можна призначати спільно з інгібіторами Р-глікопротеїну та/або ВСЯР. Прогноз щодо клінічно значущої взаємодії лікарських препаратів з комбінацією ледіпасвір/софосбувір, опосередкованої ферментами СYР450 або UGT1А1, відсутній
У пацієнтів, які отримують антагоністи вітаміну К разом із цією комбінацією, може змінюватися функція печінки, рекомендується ретельний моніторинг МНО.
Ця комбінація збільшує експозицію тенофовіру, особливо при спільному застосуванні зі схемою лікування ВІЛ. містить тенофовір та фармакокінетичні підсилювачі (ритонавір або кобіцистат). Безпека тенофовіру на фоні застосування цієї комбінації та фармакокінетичного підсилювача не встановлена. Слід оцінювати користь та потенційні ризики, пов'язані з одночасним прийомом даної комбінації та комбінованого препарату з фіксованими дозами, що містить елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовір, або з прийомом тенофовіру, який призначається спільно з посиленим інгібітором протеази ВІЧ (наприкладм), особливо у пацієнтів із підвищеним ризиком ниркової дисфункції. Пацієнти, які приймають цю комбінацію разом з такими препаратами, як елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовір або тенофовір і посилений інгібітор протеази ВІЛ, повинні спостерігатися щодо виникнення небажаних реакцій, пов'язаних з тенофовіром.
Спільне застосування цієї комбінації та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) може значно збільшити концентрацію статину, і таким чином збільшити ризик виникнення міопатії та рабдоміолізу.