Абірапро, Абіратерон
Фармакологічна дія
Засіб з антиандрогенною активністю стероїдної структури. Абіратерон є інгібітором біосинтезу андрогенів. Зокрема, абіратерон селективно пригнічує активність ферменту 17-гідроксилази/С17,20-ліази (CYP17). Цей фермент експресується і є необхідним для біосинтезу андрогенів у яєчках, надниркових залозах і клітинах пухлини передміхурової залози. CYP17 каталізує перетворення прегненолону та прогестерону шляхом 17α-гідроксилювання та розриву зв'язку С17,20 у попередники тестостерону: дегідроепіандростерон та андростендіон, відповідно. Гальмування активності CYP17 також супроводжується посиленням синтезу мінералокортикоїдів у надниркових залозах.
Андроген-чутливий рак передміхурової залози реагує на лікування, що знижує концентрацію андрогенів. Антиандрогенна терапія, наприклад, застосування агоністів лю-ліберину або проведення орхідектомії, послаблюють синтез андрогенів у яєчках, але не впливають на синтез андрогенів у надниркових залозах та пухлинах. Застосування абіратерону спільно з агоністами лю-ліберину (або орхідектомією) знижує концентрацію тестостерону в сироватці крові до рівня нижче за поріг визначення.
Абіратерон викликає зниження концентрації тестостерону та інших андрогенів у сироватці нижче за ті показники, які вдається отримати на фоні застосування агоністів лю-ліберину або після орхідектомії. Це відбувається через селективне інгібування ферменту CYP17, який потрібний для біосинтезу андрогенів. Концентрація ПСА є біомаркером у пацієнтів із раком передміхурової залози.
Після прийому внутрішньо натщесерце час досягнення Сmax активної речовини в плазмі крові становить приблизно 2 години. Зв'язування з білками міченого плазми 14С-абіратерону становить 99.8%. Здається Vd становить приблизно 5.630 л, що свідчить про те, що абіратерон активно розподіляється в периферичних тканинах.
Абіратерон піддається метаболізму, включаючи сульфатування, гідроксилювання та окислення, головним чином, у печінці. Більшість циркулюючого 14С-абіратерону ацетату (приблизно 92%) знаходилася у формі метаболіту абіратерону. З 15 метаболітів, що піддаються виявленню, на кожен з двох основних метаболітів - абіратерону сульфат і діоксид абіратерону сульфат - припадало по 43% загальної радіоактивності.
Середній T1/2 абіратерону в плазмі становить близько 15 год. При пероральному прийомі міченого 14С-абіратерону ацетату в дозі 1 г приблизно 88% радіоактивної дози виводилося через кишечник і приблизно 5% виводилося нирками. У калі визначалися, головним чином, незмінений абіратерону ацетат та абіратерон (приблизно 55% та 22% введеної дози відповідно).
Показання активної речовини АБІРАТЕРОН
Для лікування метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози (у комбінації з преднізолоном).
Режим дозування
Призначений для вживання.
У складі комбінованої терапії з преднізолоном у низьких дозах рекомендована добова доза абіратерону – 1 г 1 раз на добу за 1 годину до їди або через 2 години після їжі.
Якщо в ході лікування у пацієнтів розвинулися ознаки гепатотоксичності (підвищення активності АЛТ у 5 разів вище за ВГН або концентрації білірубіну в 3 рази вище за ВГН), терапію слід негайно припинити до повної нормалізації показників функції печінки. Повторну терапію у пацієнтів з нормалізованими показниками функції печінки можна розпочати зі зменшеною дозою 500 мг 1 раз на добу. Якщо симптоми гепатотоксичності виникають при дозі 500 мг, терапію абіратероном слід припинити. При розвитку тяжкої форми гепатотоксичності (активність АЛТ перевищує ВГН у 20 разів) у будь-якому періоді терапії абіратерон слід відмінити, повторне застосування у таких випадках неможливе.
Побічна дія
З боку печінки: гепатотоксичність, що супроводжувалася підвищенням активності АЛТ, ACT та загального білірубіну (механізм розвитку гепатотоксичності нині невідомий).
З боку сечовидільної системи: дуже часто – інфекції сечовивідних шляхів; часто – гематурія.
З боку серцево-судинної системи: дуже часто – артеріальна гіпертензія; часто – серцева недостатність, у т.ч. гостра серцева недостатність, лівошлуночкова недостатність, зменшення фракції викиду лівого шлуночка, стенокардія, аритмія, фібриляція передсердь, тахікардія.
З боку травної системи: часто – диспепсія.
З боку кістково-м'язової системи: часто – переломи (за винятком патологічних переломів).
З боку ендокринної системи: нечасто – недостатність функції надниркових залоз.
З боку дихальної системи: рідко – алергічний альвеоліт.
З боку лабораторних показників: дуже часто – гіпокаліємія; часто – гіпертригліцеридемія, підвищення активності АЛТ.
Загальні порушення: дуже часто – периферичні набряки.
Противопоказання до застосування
Тяжке порушення функції печінки; вік до 18 років; підвищена чутливість до абіратерону.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Абіраторон не призначений для застосування у жінок.
Для запобігання випадковому впливу вагітні жінки або жінки дітородного віку не повинні працювати з абіратероном без рукавичок.
Невідомо, чи є абіратерон або його метаболіти в спермі. У період лікування необхідно використовувати презерватив, якщо планується статевий акт із вагітною жінкою. Якщо статевий акт планується із жінкою дітородного віку, необхідно використовувати презерватив поряд з іншими ефективними методами контрацепції.
особливі вказівки
З обережністю застосовувати у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, оскільки клінічні дані щодо застосування у даної категорії пацієнтів відсутні.
Необхідна обережність при застосуванні у пацієнтів, стан яких може погіршуватися при підвищенні артеріального тиску або розвитку гіпокаліємії, наприклад, при серцевій недостатності, нещодавно перенесеному інфаркті міокарда або шлуночкової аритмії; при фракції викиду лівого шлуночка менше 50%; серцевої недостатності III-IV функціонального класу за класифікацією NYHA. Безпека препарату у пацієнтів з фракцією викиду лівого шлуночка < 50% або з серцевою недостатністю ІІІ-ІV функціонального класу за класифікацією NYHA не встановлена. Перед початком застосування абіратерону слід усунути гіпокаліємію та артеріальну гіпертензію.
У пацієнтів, які отримують абіратерон, може спостерігатися підвищення артеріального тиску, гіпокаліємія та затримка рідини внаслідок підвищення концентрації мінералокортикоїдів у крові через інгібування CYP17. Введення кортикостероїдів одночасно з абіратероном послаблює стимулюючу дію АКТГ, що призводить до зниження частоти та тяжкості цих несприятливих реакцій.
АТ, концентрацію калію в плазмі крові та ступінь затримки рідини слід контролювати щонайменше 1 раз на місяць.
Активність сироваткових трансаміназ та рівень білірубіну в крові слід вимірювати до початку лікування, кожні 2 тижні у перші 3 місяці лікування, а потім щомісяця. При розвитку клінічних симптомів та ознак, що дозволяють припустити порушення функції печінки, слід негайно визначити активність сироваткових трансаміназ, зокрема АЛТ. При підвищенні активності АЛТ у 5 разів вище ВГН або концентрації білірубіну в 3 рази вище ВГН застосування абіратерону слід негайно припинити; потрібний ретельний контроль функції печінки.
При відміні преднізолону необхідна обережність та контроль симптомів недостатності функції кори надниркових залоз.
Лікарська взаємодія
У дослідженні з оцінки впливу абіратерону ацетату, що приймається спільно з преднізоном, на декстрометорфан (субстрат CYP2D6) при прийомі в одноразовій дозі AUC декстрометорфану збільшилася приблизно на 200%. AUC24 дектрофана, активного метаболіту декстрометорфану, збільшувалася приблизно на 33%.
Рекомендується з обережністю застосовувати абіратерон у пацієнтів, які отримують препарати, які метаболізуються за участю CYP2D6, особливо це стосується лікарських засобів із вузьким терапевтичним індексом. У разі слід розглянути можливість зниження дози, препаратів, зокрема. декстрометорфану, метопрололу, пропранололу, дезіпраміну, венлафаксину, галоперидолу, рисперидону, пропафенону, флекаїніду, кодеїну, оксикодону та трамадолу.
На основі даних in vitro абіратерон є субстратом ізоферменту CYP3A4. Необхідна обережність при одночасному прийомі з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, атазанавір, нефазодон, саквінавір, телітроміцин, ритонавір, індинавір, нелфінавіф, індіанвірф, інфік, інфік.
