ЕНЗАЛУТАМІД
(ENZALUTAMIDE)
Фармакологічна дія
Протипухлинний лікарський засіб, антиандроген. Рак передміхурової залози залежить від наявності андрогенів та реагує на пригнічення активності андрогенних рецепторів. Незважаючи на низькі або навіть невизначені рівні андрогенів у плазмі, активність андрогенних рецепторів на клітинах пухлини продовжує сприяти прогресу хвороби. Стимуляція росту пухлинних клітин за допомогою рецепторів андрогенів вимагає їх транслокації в ядро клітини і зв'язування з ДНК. Ензалутамід є потужним інгібітором андрогенних рецепторів, що блокує кілька етапів сигнального шляху андрогенних рецепторів. Ензалутамід конкурентно інгібує зв'язування андрогенів з андрогенними рецепторами, пригнічує ядерну транслокацію активованих рецепторів та інгібує зв'язування активованих андрогенних рецепторів з ДНК навіть в умовах надмірної експресії андрогенних рецепторів і в клітинах пухлини, резистентних до антиандрогенів. Лікування ензалутамідом пригнічує ріст клітин пухлини передміхурової залози та може індукувати загибель клітин та регресію пухлини. У доклінічних дослідженнях ензалутамід не мав активності агоніста андрогенних рецепторів.
Фармакокінетика
Фармакокінетика ензалутаміду була вивчена у хворих на рак передміхурової залози та у здорових добровольців. Середній Т1/2 ензалутаміду у пацієнтів після одноразового перорального прийому становить 5,8 діб (від 2,8 до 10,2 діб), Css досягається приблизно через місяць. При щоденному пероральному введенні ензалутамід кумулює приблизно в 8.3 разів швидше за разову дозу. Добові коливання концентрації в плазмі незначні (співвідношення від піку до мінімуму 1.25). Виведення ензалутаміду, головним чином, здійснюється шляхом печінкового метаболізму з утворенням активного метаболіту, який є таким самим активним, як і ензалутамід і циркулює в плазмі приблизно в тій же концентрації, що і ензалутамід.
Cmax ензалутаміду в плазмі у пацієнтів спостерігалася через 1-2 години після прийому. На основі вивчення балансу маси у людей всмоктування при пероральному прийомі ензалутаміду оцінюється щонайменше на рівні 84.2%. Ензалутамід не є субстратом еффлюксних транспортерів Р-глікопротеїну або BCRP. Стабільний рівень, середнє значення Сmax ензалутаміду та його активного метаболіту становить 16.6 пг/мл (коефіцієнт варіації [CV] 23%) та 12.7 пг/мл (CV 30%) відповідно.
Середній Vd ензалутаміду у пацієнтів після перорального перорального прийому становить 110 л (CV 29%). Vd ензалутаміду більше, ніж обсяг загальної кількості рідини в організмі, що вказує на активний розподіл у периферичних тканинах. Дослідження на гризунах показали, що ензалутамід та його активний метаболіт може проникати через гематоенцефалічний бар'єр.
Ензалутамід на 97-98% зв'язується з білками плазми, в першу чергу з альбуміном. Активний метаболіт зв'язується із білками плазми на 95%.
Ензалутамід активно метаболізується. У плазмі крові людини присутні два основних метаболіти: N-десметилензалутамід (активний) та похідна сполука карбонової кислоти (неактивний). Ензалутамід метаболізується ферментами CYP2C8 і меншою мірою CYP3A4/5, які відіграють важливу роль у формуванні активного метаболіту. У дослідженні in vitro N-десметилензалутамід метаболізується до метаболіту карбонової кислоти за рахунок карбоксилестерази 1, яка також відіграє невелику роль у метаболізмі ензалутаміду до метаболіту карбонової кислоти. N-десметилензалутамід не метаболізувався ферментами CYP in vitro. В умовах клінічного застосування ензалутамід є сильним індуктором ферменту CYP3A4, помірним індуктором ферментів CYP2C9 та CYP2C19 і не має клінічно значущого впливу на фермент CYP2C8.
Середній кліренс ензалутаміду у пацієнтів становить від 0.52 і 0.564 л/год. При пероральному прийомі міченого 14С-ензалутаміду до 77 дня виводилося приблизно 84.6% радіоактивної дози: 71% - нирками (в першу чергу як неактивний метаболіт з незначною кількістю ензалутаміду та активного метаболіту) і 9% з 9% дозами. ).
Показання активної речовини ЕНЗАЛУТАМІД
Лікування метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози.
Режим дозування
Приймають внутрішньо у дозі 160 мг 1 раз на добу.
Медикаментозна кастрація з використанням аналога ЛГРГ має бути продовжена під час лікування у пацієнтів, які не пройшли хірургічну кастрацію.
Якщо у пацієнта розвивається токсичність 3 ступеня і вище або небезпечні небажані реакції, прийом ензалутаміду необхідно відмінити на 1 тиждень або до зниження симптомів до рівня 2 ступеня та нижче, а потім, якщо це виправдано, відновити прийом у такій же або зменшеній дозі (120 або 80 мг).
По можливості слід уникати одночасного застосування сильних інгібіторів CYP2C8. Якщо пацієнт повинен одночасно приймати сильний інгібітор CYP2C8, дозу ензалутаміду необхідно зменшити.
до 80 мг 1 раз на добу. Якщо застосування сильного інгібітору ферменту CYP2C8 припинено, дозу ензалутаміду слід збільшити до початкового рівня.
Побічна дія
З боку системи кровотворення: нечасто – лейкопенія, нейтропенія.
З боку імунної системи: невідомо – набряк язика, набряк губ, набряк глотки.
Психічні розлади: часто – почуття страху; нечасто – візуальні галюцинації.
З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – погіршення пам'яті, втрата пам'яті, порушення уваги, синдром неспокійних ніг; нечасто – когнітивні розлади, судоми; невідомо – синдром задньої оборотної енцефалопатії.
З боку репродуктивної системи та молочної залози: часто – гінекомастія.
З боку серцево-судинної системи: дуже часто – припливи, гіпертензія; невідомо – подовження інтервалу QT.
З боку травної системи: невідомо – нудота, блювання.
З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – сухість шкіри, свербіж шкіри; невідомо - висип.
З боку кістково-м'язової системи: часто – переломи; невідомо – міалгія, м'язовий спазм, м'язова слабкість, біль у спині.
Інші: дуже часто – астенія/втома; часто – падіння.
Протипоказання до застосування
Тяжке порушення функції печінки; Підвищена чутливість до активної речовини.
Застосування препарату протипоказане жінкам та дітям.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Застосування у жінок протипоказане.
Немає даних, чи є ензалутамід або його метаболіти у спермі. Якщо пацієнт має сексуальний контакт із вагітною жінкою під час та протягом 3 місяців після лікування ензалутамідом, потрібне використання презервативу. Якщо пацієнт має сексуальний контакт із жінкою дітородного віку, необхідно використовувати презерватив поряд з іншими ефективними методами контрацепції протягом 3 місяців після лікування.
Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність препарату.
Дослідження на тваринах показали, що ензалутамід впливає на репродуктивну систему у самців щурів і собак.
Застосування при порушеннях функції печінки
Протипоказане застосування препарату при тяжких порушеннях функції печінки.
З обережністю слід призначати препарат пацієнтам із помірною печінковою недостатністю (клас В за шкалою Чайлд-П'ю), т.к. відсутні кінцеві дані щодо застосування препарату у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю.
Застосування при порушеннях функції нирок
З обережністю слід призначати препарат пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю, т.к. Дія ензалутаміду у цій групі пацієнтів не вивчена.
Застосування у дітей
Ензалутамід протипоказаний дітям та підліткам віком до 18 років.
Застосування у пацієнтів похилого віку
Не було зазначено клінічно значущого впливу віку на фармакокінетику ензалутаміду. Корекція дози у пацієнтів похилого віку не потрібна.
Особливі вказівки
Слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які страждають на епілептичні напади або інші фактори, що привертають, у т.ч. травми головного мозку, інсульт, первинні пухлини головного мозку чи метастази у головний мозок, алкоголізм. Крім того, ризик розвитку судом може бути підвищений у пацієнтів, які отримують супутню терапію лікарськими засобами, які знижують судомний поріг.
У ході застосування ензалутаміду було зареєстровано рідкісні повідомлення про розвиток синдрому задньої оборотної енцефалопатії (PRES). Синдром задньої оборотної енцефалопатії - рідкісне оборотне неврологічне захворювання, яке може характеризуватись симптомами, що швидко розвиваються, такими як судоми, головний біль, сплутаність свідомості, сліпота та інші зорові та неврологічні розлади, що супроводжуються або не супроводжуються гіпертензією. Діагноз синдром задньої оборотної енцефалопатії має бути підтверджений результатами томографії головного мозку, найкраще результатами МРТ. Рекомендується припинити прийом ензалутаміду під час підтвердженого діагнозу.
Ензалутамід є потужним індуктором ферментів і може призвести до зниження ефективності багатьох лікарських засобів, що часто використовуються. Тому, починаючи лікування ензалутамідом, необхідно провести аналіз супутньої терапії. Слід уникати одночасного застосування ензалутаміду з лікарськими засобами, які є чутливими субстратами багатьох метаболізуючих ферментів або транспортерів, якщо їхній терапевтичний вплив має велике значення для пацієнта, а також якщо на підставі контролю ефективності або концентрації у плазмі неможливо скоригувати дозу.
Слід уникати одночасного застосування з варфарином та кумарин-подібними антикоагулянтами. При застосуванні разом з антикоагулянтом, який метаболізується ферментом CYP2C9 (наприклад, варфарин або аценокумарол), потрібний додатковий контроль MHO.
З обережністю слід застосовувати у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, т.к. Дія ензалутаміду у цій групі пацієнтів не вивчена.
З обережністю слід застосовувати у пацієнтів з померенної печінкової недостатністю (клас У за шкалою Чайлд-П'ю), т.к. відсутні кінцеві дані щодо застосування препарату у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю. Оскільки немає даних про застосування ензалутаміду у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, і ензалутамід виводиться, головним чином, через печінку, не рекомендується застосовувати у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П'ю).
У пацієнтів з наявністю подовженого інтервалу QT або з сприятливими факторами та у пацієнтів, які отримують супутню терапію препаратами, які можуть подовжувати інтервал QT, перед початком застосування ензалутаміду слід оцінити співвідношення користі та ризику, включаючи можливість виникнення шлуночкової тахікардії типу “піру”.
Одночасне призначення ензалутаміду не має клінічно значущого ефекту на фармакокінетику доцетакселу, що вводиться внутрішньовенно; проте збільшення частоти нейтропенії, викликаної прийомом доцетакселу, не можна виключати.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами
Ензалутамід може мати помірний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами, т.к. були зареєстровані психічні та неврологічні порушення, включаючи судоми. Пацієнти з судомами або іншими факторами в анамнезі повинні бути попереджені про ризик при керуванні або експлуатації механізмів. Досліджень з метою визначення впливу застосування ензалутаміду на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилося.
Лікарська взаємодія
Ізофермент CYP2C8 відіграє важливу роль у виведенні ензалутаміду та у формуванні його активного метаболіту. Після перорального застосування сильного інгібітора CYP2C8 гемфіброзилу (600 мг 2 рази на добу) у здорових пацієнтів чоловічої статі AUC ензалутамід збільшився на 326%, тоді як Сmax ензалутамід зменшився на 18%. На суму незв'язаного ензалутаміду плюс незв'язаний активний метаболіт, AUC збільшилася на 77%, тоді як Сmax знизилася на 19%. Під час лікування ензалутамідом слід уникати прийому сильних інгібіторів (наприклад, гемфіброзил) або індукторів (наприклад, рифампіцин) ферменту CYP2C8 або застосовувати їх з обережністю. Якщо пацієнтам необхідно спільно застосовувати сильний інгібітор CYP2C8, дозу ензалутаміду слід зменшити до 80 мг 1 раз на добу.
Ензалутамід є потужним індуктором ферментів та підвищує синтез багатьох ферментів та транспортерів, тому він взаємодіє з багатьма звичайними лікарськими засобами, які є субстратами ферментів чи транспортерами. Зниження концентрації в плазмі може бути суттєвим і призвести до втрати або зменшення клінічного ефекту. Існує також ризик утворення активних метаболітів. До ферментів, утворення яких може бути індуковано, відносяться CYP3A у печінці та кишечнику, CYP2C9, CYP2C19, CYP1B6 та уридин-5'-дифосфатглюкуронозилтрансфераза. Також можлива індукція транспортного білка Р-глікопротеїну та інших транспортерів, а також, наприклад, білка множинної лікарської резистентності 2 (MRP2), білка резистентності раку молочної залози (BCRP) та органічного аніон-транспортуючого поліпептиду 1В1 (ОАТР1В1).
Дослідження in vivo показали, що ензалутамід є сильним індуктором CYP3A4 та помірним індуктором CYP2C9 та CYP2C19. Спільне застосування ензалутаміду (160 мг 1 раз на добу) у хворих на рак передміхурової залози призвело до 86% зниження AUC мідазоламу (субстрат CYP3A4), 56% зниження AUC S-варфарину (субстрат CYP2C9) і 70% зниження AUC 2C9 Також можлива індукція UGT1A1. У клінічному дослідженні у пацієнтів з метастатичним КРРПЗ прийом Кстанді (160 мг 1 раз на добу) не мав клінічно значущого ефекту на фармакокінетику доцетакселу, що вводиться внутрішньовенно (75 мг/м внутрішньовенно кожні 3 тижні). AUC доцетакселу знизилася на 12% [середнє геометричне відношення (СГО) = 0.882 (90% ДІ: 0.767, 1.02)], тоді як Сmax знизилася на 4% [СГО = 0.963 (90% ДІ: 0.834, 1.11)].
Також препарат взаємодіє з певними лікарськими засобами, які виводяться у процесі метаболізму чи активного транспорту. Якщо їх терапевтичний ефект має велике значення для пацієнта та корекцію дози на основі контролю ефективності або концентрації в плазмі зробити не так просто, прийом цих лікарських засобів слід уникати або застосовувати їх з обережністю. Передбачається, що ризик пошкодження печінки після прийому парацетамолу вищий у пацієнтів, яким одночасно вводили індуктори ферментів.
До групи лікарських засобів, які можуть взаємодіяти з препаратом, відносяться в т.ч. анальгетики (наприклад, фентаніл, трамадол); антибіотики (наприклад, кларитроміцин, доксициклін); протипухлинні препарати (наприклад, кабазитаксел); антикоагулянти (наприклад, аценокумарол, варфарин); протиепілептичні засоби (наприклад, карбамазепін, клоназепам, фенітоїн, примідон, вальпроєва кислота); нейролептики (наприклад, галоперидол); бета-адреноблокатори (наприклад, бісопролол, пропранолол); блокатори кальцієвих каналів (наприклад, дилтіазем, фелодипін, нікардипін, ніфедипін, верапаміл); серцеві глікозиди (наприклад, дигоксин); кортикостероїди (наприклад, дексаметазон, преднізолон); противірусні препарати для лікування ВІЛ-інфекції (наприклад, індинавір, ритонавір); снодійні засоби (наприклад, діазепам, мідазолам, золпідем); статини, що метаболізуються за участю ізоферменту CYP3A4 (наприклад, аторвастатин, симвастатин); тиреоїдні засоби (наприклад, левотироксин).
Усі індукційні можливості ензалутаміду можуть проявитися приблизно через 1 місяць після початку лікування, після досягнення стабільної плазмової концентрації ензалутаміду, хоча деякі індукційні ефекти можуть стати помітними й раніше. У пацієнтів, які приймають лікарські препарати, які є субстратами ізоферментів CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а також UGT1A1, слід оцінювати можливе зниження фармакологічної дії (або збільшення впливу у разі утворення активних метаболітів) протягом першого місяця лікування ензалутами. . Враховуючи тривалий Т1/2 ензалутамід (5.8 діб), вплив на утворення ферментів може зберігатися протягом 1 місяця і більше після припинення застосування ензалутаміду. При припиненні лікування ензалутамідом може знадобитися поступове зниження дози супутніх лікарських засобів.
Дані in vitro показують, що ензалутамід може бути інгібітором еффлюксного транспортера Р-глікопротеїну. Дію ензалутаміду на субстрати Р-глікопротеїну in vivo не оцінювали, проте в умовах клінічного застосування ензалутамід може бути індуктором Р-глікопротеїну через активацію ядерного прегнан-рецептора (прегнан-Х-рецептор). Лікарські препарати з вузьким терапевтичним діапазоном, які є субстратами для Р-глікопротеїну (наприклад, колхіцин, дабігатрана етексилат, дигоксин), при одночасному застосуванні з Кстанді слід застосовувати з обережністю, а для підтримки оптимальної концентрації в плазмі може знадобитися корекція дози.
Субстрати білків резистентності раку молочної залози (BCRP), білків множинної лікарської резистентності 2 (MRP2), транспортери органічних аніонів людини 3 типу (ОАТ3) та транспортера органічних катіонів людини 1 (ОСТ1): на основі даних лабораторних досліджень, не можна виключити інгібування (в кишечнику), а також транспортерів органічних аніонів людини 3 типу (ОАТ3) та транспортерів органічних катіонів людини 1 (ОСТ1) (системного). Теоретично, індукція цих транспортерів також можлива, і сумарний ефект нині невідомий.
У зв'язку з тим, що андроген-деприваційна терапія може подовжувати інтервал QT, слід ретельно оцінити одночасне застосування ензалутаміду з препаратами, що подовжують інтервал QT, а також препаратами, які можуть викликати виникнення шлуночкової тахікардії типу "пірует", у т.ч. антиаритмічні препарати класу ІА (наприклад, хінідин, дизопірамід) або класу ІІІ (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, нейролептики.